Terapia con Corticosteroides en las Secuelas Pulmonares de Covid-19 (COPOSTCOVID)

El primer caso del nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) se registró en Wuhan, China.

Un virus con una alta capacidad de diseminación, después de 4 meses, ya había 200.000 muertes causadas por COVID-19 en todo el mundo, y la alta incidencia tiene una alta tasa de letalidad.

Hasta el 20% de los pacientes afectados requieren hospitalización y oxigenoterapia, más del 5% de los afectados requerirán cuidados intensivos e intubación orotraqueal o casos críticos, y del 2 al 3% morirán independientemente del tratamiento instituido.

El coronavirus infecta las células humanas uniéndose al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), un receptor presente en células del pulmón, corazón, riñón y tejido intestinal (WU et al., 2020).

En el tejido pulmonar, causa daño al epitelio alveolar, lo que impacta directamente en la reducción del área de intercambio gaseoso, conduciendo a una disminución de la capacidad de difusión de oxígeno y dióxido de carbono. Después de la fase aguda de la lesión, comienza la fase de reparación del tejido dañado, y el área de intercambio gaseoso mejora, en la mayoría de los casos, lo suficiente para que el paciente sea retirado de la ventilación mecánica, pero habrá una lesión pulmonar extensa que aún está en fase de recuperación. En ese momento, la lesión del tejido pulmonar con características de DAD ya era evidente, con la presencia de neumocitos multinucleados, que son secundarios a la agresión de estas células y proliferación de tejido fibrogranular intrabronquial (similar a la neumonía organizativa o bronquiolitis obliterante - BOOP) (TSE et al., 2004), evidenciando alveolitis linfocítica, lesión fibrinoides aguda y neumonía organizativa (REMMELINK et al., 2020).

En las formas fatales, hay DAD con depósito de exudado fibrinoso, formación de membrana hialina, hiperplasia y pérdida de neumocitos tipo 2, pérdida de continuidad de la membrana basal y engrosamiento del tejido alveolar (WIGÉN et al., 2020).

Algunas personas son más susceptibles a desarrollar la forma grave del coronavirus, como hombres, ancianos, diabéticos y personas obesas. La justificación de la peor evolución del cuadro clínico para algunos grupos en detrimento de otros es que para las personas predispuestas, la forma grave del coronavirus tiene una respuesta innata y adaptativa más débil a la acción del virus, lo que explicaría por qué los niños y las mujeres son menos susceptibles a la forma pulmonar grave (WIGÉN et al., 2020).

Después de la lesión pulmonar aguda, comienza un proceso de reparación de las estructuras alveolares con células madre presentes en el propio tejido. Los macrófagos alveolares fagocitan el tejido lesionado, producen citoquinas y factores de crecimiento involucrados en la reparación tisular, y estimulan la diferenciación de estas células para la formación de nuevo tejido y depósito de tejido conectivo. La lesión del epitelio pulmonar y endotelio ocurre en la fase inflamatoria de COVID-19, ya que hay desregulación en la matriz de metaloproteinasas (MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). Sin embargo, cuando ocurre una lesión pulmonar extensa y la deposición de exceso de tejido conectivo y migración de fibroblastos que se convierten en miofibroblastos formando tejido fibrótico (OJO et al., 2020). Lo que permanece desconocido es por qué ciertos individuos desarrollan secuelas debido a la acumulación de miofibroblastos y deposición excesiva de colágeno, mientras que otros se recuperan rápida y completamente (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial persistente están relacionados con la mayor gravedad de la enfermedad y son edad avanzada, mayor gravedad del compromiso pulmonar, aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) secundario a la extensión del daño al tejido pulmonar en la fase aguda de la enfermedad, estancia en la unidad de cuidados intensivos, tiempo de intubación orotraqueal, tabaquismo y alcoholismo (OJO et al., 2020).

Otro factor relacionado con la gravedad del cuadro es la linfopenia. La medición tomada al inicio del cuadro predice un riesgo de mayor daño pulmonar y peor recuperación pulmonar ya que la reducción en linfocitos causa una deficiencia en el aclaramiento viral y mayor daño al organismo (WIGÉN et al., 2020). El nivel de urea al inicio del cuadro también está relacionado con la agresividad de la lesión renal y predice un peor pronóstico pulmonar.

El posible mecanismo que explicaría las lesiones pulmonares persistentes es que el virus al unirse a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), internaliza el receptor, y así, el virus gana acceso a la célula y comienza a atacar el organismo. Debido a la regulación a la baja, hay una reducción en la expresión del receptor ACE2. Sin embargo, este receptor es parte del sistema renina-angiotensina, que juega un papel importante en la regulación de la respuesta inmune y en la recuperación del tejido dañado (WIGÉN et al., 2020). Así, el proceso de regulación de la respuesta inflamatoria y recuperación del tejido pulmonar está comprometido, lo que permite una mayor agresión al parénquima pulmonar.

Existen algunas diferencias entre la enfermedad pulmonar causada por el nuevo coronavirus y otras formas de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), a pesar de la intensa agresión, siendo el compromiso pulmonar el principal predictor de gravedad y secuelas de todas ellas. COVID-19 tiene una peculiaridad: causa daño alveolar con baja elastancia, mientras que otras tienen alta elastancia. Además, los hallazgos de la tomografía computarizada son diferentes de los hallazgos clásicos de SDRA por otras etiologías, y la coagulación alterada también es un hallazgo exclusivo de COVID-19. Además de estas características típicas, la enfermedad pulmonar intersticial residual en COVID-19 es diferente de otras enfermedades fibróticas, como la fibrosis pulmonar idiopática y las enfermedades pulmonares intersticiales fibróticas, ya que están marcadas principalmente por el compromiso del endotelio pulmonar, mientras que COVID-19 está marcada por el compromiso del epitelio alveolar (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

La recuperación del cuadro pulmonar es un proceso lento, y los pacientes permanecen sintomáticos durante un largo período, siendo la disnea un síntoma muy común. Los pacientes que se recuperan, incluidos aquellos con síntomas leves, mantienen fatiga en el 53% de los casos, disnea de esfuerzo en el 43% y dolor torácico en el 21.7%, mostrando que hay una secuela pulmonar funcional en pacientes que se han recuperado de COVID-19 (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

Las pruebas funcionales para evaluar posibles secuelas pulmonares muestran que incluso los casos leves pueden tener cambios de difusión, y a medida que aumenta la gravedad de la enfermedad, el cambio se vuelve mayor. Las pruebas funcionales capaces de detectar cambios son la medición de la difusión de monóxido de carbono (DLCO), con una reducción promedio del 47%, y la capacidad pulmonar total, con una reducción del 25% después del final de los síntomas. Estos datos son aún peores en pacientes más graves (MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). En un seguimiento de 3 meses después del alta hospitalaria, hasta el 25% de los pacientes mantienen cambios de difusión (HUANG et al., 2021). Otro estudio de seguimiento, después de 3 meses del alta hospitalaria, mostró que hasta el 25% de los pacientes mantienen cambios espirométricos. Y, 9 de 55 personas evaluadas (16.3%), incluso con síntomas leves de la enfermedad en la fase aguda, mantuvieron cambios de difusión (ZHAO et al., 2020).

La tomografía computarizada de tórax es el examen que define la gravedad de la agresión contra el parénquima pulmonar de manera cuantitativa. Lesiones extensas, engrosamiento intersticial, opacidades en vidrio esmerilado, interfaz irregular, patrón reticular grueso y bandas parenquimatosas predicen un mayor grado de progresión a enfermedad pulmonar intersticial residual.

Un estudio que evaluó las lesiones pulmonares a corto plazo después del alta hospitalaria, con tomografías seriadas, mostró que hubo una mejora en las lesiones pulmonares en 4 semanas en hasta el 64.7% de los pacientes (consolidaciones del 49% al 2%, opacidades focales en vidrio esmerilado del 17.7% al 9.8%, múltiples opacidades en vidrio esmerilado del 80.4% al 23.5%, engrosamiento del tabique interlobular del 80.4% al 35.3%, líneas subpleurales del 29.4% al 7.8%, líneas irregulares del 41.2% al 15.7%) y desaparecieron completamente en el 25.5% de los pacientes (LIU et al., 2020). Esto muestra que la mayoría de los cambios son inflamatorios y en gran parte se recuperan después de un mes del alta hospitalaria. Sin embargo, las lesiones persistentes pueden progresar a enfermedad pulmonar intersticial persistente.

Proyecto de investigación, 23 de junio de 2021 En otro estudio, en pacientes que requirieron ventilación mecánica, el seguimiento después de 3 meses mostró recuperación completa de las lesiones pulmonares en solo 2 de los 41 pacientes evaluados. En este estudio, el 89% de los pacientes aún tenían opacidades en vidrio esmerilado según la tomografía computarizada (TC), signos de reticulación y bandas fibróticas, con y sin distorsión parenquimatosa, bronquiectasias y bronquiolectasias en hasta el 67% de los casos, presencia de destrucción enfisematosa o cavidades, con empeoramiento y de enfisema preexistente. Algunos pacientes presentaron áreas de retención de aire, pero este no fue un hallazgo frecuente, y la bronquiectasia por tracción fue rara. Este estudio mostró que las secuelas pulmonares en pacientes que tuvieron un compromiso pulmonar extenso son muy comunes y pueden progresar a enfermedad pulmonar intersticial permanente. Además, la mayoría de las personas que requirieron ventilación mecánica tenían cambios en la función pulmonar y cambios residuales visualizados en la TC de alta resolución (TCAR) (VAN GASSEL et al., 2021).

La evaluación después de 6 meses del alta hospitalaria de pacientes con COVID-19 mostró cambios pulmonares persistentes en la TC en el 52% de los individuos que no requirieron soporte de oxígeno y el 54% de aquellos que requirieron ventilación mecánica, ventilación no invasiva u otro soporte ventilatorio. Respecto a la DLCO, incluso pacientes con la forma leve de la enfermedad pueden mantener alteraciones, presentes en el 22% de los pacientes que no requirieron oxigenoterapia y en el 56% de los pacientes que requirieron algún tipo de soporte ventilatorio (HUANG et al., 2021).

El tratamiento del cuadro pulmonar aún en la fase aguda en pacientes que requieren intubación orotraqueal y oxigenoterapia (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020) demostró beneficio con dosis inmunosupresoras de corticosteroides debido a un patrón de lesión del tejido pulmonar con alveolitis linfocítica, lesión fibrinoides aguda y neumonía organizativa (REMMELINK et al., 2020), todas las cuales son alteraciones agudas respondedoras a la corticosteroidoterapia.

En pacientes hospitalizados, el uso de corticosteroidoterapia con dexametasona y metilprednisolona tiene el potencial de reducir la mortalidad. Además, la comparación entre los dos tipos de corticosteroides mostró que el uso de metilprednisolona fue más efectivo (KO et al., 2021).

Después del período de recuperación, la enfermedad pulmonar intersticial persiste en muchos pacientes, pero las lesiones no son características de fibrosis definitiva con panalización. Según RAI et al., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020), los estudios revisados en la literatura designaron las secuelas pulmonares como fibrosis pulmonar. Sin embargo, en un estudio reciente, se llamó compromiso pulmonar intersticial persistente debido a la falta de características definitivas de una lesión fibrótica y la presencia de posibles lesiones reversibles (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

El tiempo de evaluación para confirmar enfermedad pulmonar persistente y el período de recuperación natural de la enfermedad aún son inciertos. Sin embargo, los datos de la literatura sobre el seguimiento de neumonía grave muestran que el tiempo de recuperación radiológica debería ser alrededor de seis semanas. Respecto a MERS y SARS-CoV-1, el tiempo de recuperación radiológica es alrededor de 12 semanas, con resolución completa de las alteraciones radiológicas en dos tercios de los pacientes durante este período, y el mantenimiento de alteraciones radiológicas después de este período indica una alta probabilidad de enfermedad pulmonar permanente (GEORGE et al., 2020). Esta revisión también sugiere un seguimiento post-COVID-19 después de 12 semanas con radiografía de tórax, mediciones de difusión y prueba de marcha para evaluar desaturación durante el esfuerzo, y si se identifica alguna alteración, se considera una TCAR de tórax para evaluar enfermedad pulmonar intersticial. Sin embargo, la evaluación inicial o cribado realizado solo con una radiografía de tórax simple puede llevar a la no identificación de secuelas pulmonares debido a su baja sensibilidad.

El seguimiento de pacientes después de 6 meses del alta hospitalaria mostró cambios en radiografías de tórax en hasta el 25% de los pacientes y difusión reducida en el 46%, pero solo el 31% de los pacientes tenía disnea de esfuerzo con MMRC mayor o igual a 1 (FAVERIO et al., 2021), los pacientes más graves son aquellos con mayor afectación en la capacidad de difusión y cambios en las pruebas de imagen (HUANG et al., 2021).

Los estudios sobre qué tratamiento sería más efectivo para la enfermedad intersticial persistente aún no se han establecido en la literatura médica, y los medicamentos actualmente en prueba son nintedanib, pirfenidona, cloroquina y corticosteroides. Las medidas profilácticas como técnicas de ventilación mecánica protectora, medidas para prevenir infecciones de neumonía y otras complicaciones respiratorias pueden reducir el riesgo de enfermedad pulmonar residual (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Un estudio sobre el uso de corticosteroides en pacientes con secuelas pulmonares mostró una mejora significativa después del uso de una dosis de 0.5 mg/kg, pero con destete rápido y destete comenzando en la primera semana de uso. Este estudio no tuvo un grupo de control, y los pacientes fueron seguidos durante 3 meses solo después de la inclusión e inicio del tratamiento (MYALL et al., 2021). El uso de corticosteroides juega un papel crucial en el tratamiento de la enfermedad pulmonar inflamatoria relacionada con COVID-19, aparentemente en todas las fases de la enfermedad.

Dado que las lesiones pulmonares relacionadas con COVID-19 en la fase aguda son respondedoras a la corticosteroidoterapia, se infiere que, para la enfermedad pulmonar intersticial persistente que demuestra un patrón inflamatorio con compromiso alveolar, la corticosteroidoterapia también puede tener un papel importante. No hay estudios controlados y aleatorizados sobre ningún tratamiento y su efecto en la historia natural de esta complicación de COVID-19.