Кортикостероидная терапия при легочных последствиях Covid-19 (COPOSTCOVID)

Первый случай нового коронавируса (SARS-CoV-2) был зарегистрирован в Ухане, Китай.

Вирус с высокой способностью к распространению, через 4 месяца во всем мире уже было 200 000 смертей, вызванных COVID-19, и высокая заболеваемость имеет высокий уровень летальности.

До 20% пораженных пациентов требуют госпитализации и кислородной терапии, более 5% пострадавших потребуют интенсивной терапии и оротрахеальной интубации или критических случаев, и 2–3% умрут независимо от назначенного лечения.

Коронавирус инфицирует клетки человека, связываясь с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), рецептором, присутствующим в клетках легких, сердца, почек и кишечной ткани (WU et al., 2020).

В легочной ткани он вызывает повреждение альвеолярного эпителия, что напрямую влияет на уменьшение площади газообмена, приводя к снижению диффузионной способности кислорода и углекислого газа. После острой фазы повреждения начинается фаза восстановления поврежденной ткани, и площадь газообмена улучшается, в большинстве случаев достаточно для того, чтобы пациента сняли с искусственной вентиляции легких, но будет обширное повреждение легких, которое все еще находится в фазе восстановления. В то время повреждение легочной ткани с характеристиками DAD уже было очевидным, с наличием многоядерных пневмоцитов, которые являются вторичными по отношению к агрессии этих клеток и пролиферации интрабронхиальной фиброзно-гранулярной ткани (похожей на организующую пневмонию или облитерирующий бронхиолит - BOOP) (TSE et al., 2004), демонстрируя лимфоцитарный альвеолит, острое фибриноидное повреждение и организующую пневмонию (REMMELINK et al., 2020).

При смертельных формах наблюдается DAD с отложением фибринозного экссудата, образованием гиалиновой мембраны, гиперплазией и потерей пневмоцитов 2 типа, потерей непрерывности базальной мембраны и утолщением альвеолярной ткани (WIGÉN et al., 2020).

Некоторые люди более подвержены развитию тяжелой формы коронавируса, такие как мужчины, пожилые люди, диабетики и люди с ожирением. Обоснование худшего развития клинической картины для некоторых групп по сравнению с другими заключается в том, что для предрасположенных людей тяжелая форма коронавируса имеет более слабый врожденный и адаптивный ответ на действие вируса, что объясняет, почему дети и женщины менее восприимчивы к тяжелой легочной форме (WIGÉN et al., 2020).

После острого повреждения легких начинается процесс восстановления альвеолярных структур со стволовыми клетками, присутствующими в самой ткани. Альвеолярные макрофаги фагоцитируют поврежденную ткань, производят цитокины и факторы роста, участвующие в восстановлении ткани, и стимулируют дифференцировку этих клеток для образования новой ткани и отложения соединительной ткани. Повреждение легочного эпителия и эндотелия происходит в воспалительной фазе COVID-19, поскольку происходит нарушение регуляции в матрице металлопротеиназ (MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). Однако, когда происходит обширное повреждение легких и отложение избытка соединительной ткани и миграция фибробластов, которые становятся миофибробластами, образуя фиброзную ткань (OJO et al., 2020). Что остается неизвестным, так это почему у некоторых людей развиваются последствия из-за накопления миофибробластов и чрезмерного отложения коллагена, в то время как другие быстро и полностью восстанавливаются (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Факторы риска развития персистирующей интерстициальной болезни легких связаны с большей тяжестью заболевания и включают пожилой возраст, большую тяжесть поражения легких, повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) вторично по отношению к степени повреждения легочной ткани в острой фазе заболевания, пребывание в отделении интенсивной терапии, время оротрахеальной интубации, курение и алкоголизм (OJO et al., 2020).

Другим фактором, связанным с тяжестью состояния, является лимфопения. Измерение, проведенное в начале состояния, предсказывает риск большего повреждения легких и худшего восстановления легких, поскольку снижение лимфоцитов вызывает дефицит вирусного клиренса и большее повреждение организма (WIGÉN et al., 2020). Уровень мочевины в начале состояния также связан с агрессивностью повреждения почек и предсказывает худший легочный прогноз.

Возможный механизм, объясняющий персистирующие повреждения легких, заключается в том, что вирус, связываясь с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), интернализирует рецептор, и таким образом вирус получает доступ к клетке и начинает атаковать организм. Из-за даунрегуляции происходит снижение экспрессии рецептора ACE2. Однако этот рецептор является частью ренин-ангиотензиновой системы, которая играет важную роль в регуляции иммунного ответа и в восстановлении поврежденной ткани (WIGÉN et al., 2020). Таким образом, процесс регуляции воспалительного ответа и восстановления легочной ткани нарушен, что позволяет большей агрессии к легочной паренхиме.

Существуют некоторые различия между легочной болезнью, вызванной новым коронавирусом, и другими формами острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), несмотря на интенсивную агрессию, причем поражение легких является основным предиктором тяжести и последствий всех из них. COVID-19 имеет особенность: он вызывает альвеолярное повреждение с низкой эластантностью, в то время как другие имеют высокую эластантность. Кроме того, находки компьютерной томографии отличаются от классических находок ОРДС из-за других этиологий, и измененная коагуляция также является исключительной находкой для COVID-19. В дополнение к этим типичным характеристикам, резидуальная интерстициальная болезнь легких при COVID-19 отличается от других фиброзирующих заболеваний, таких как идиопатический легочный фиброз и фиброзирующие интерстициальные болезни легких, поскольку они в основном характеризуются вовлечением легочного эндотелия, в то время как COVID-19 характеризуется вовлечением альвеолярного эпителия (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Восстановление легочного состояния - это медленный процесс, и пациенты остаются симптоматичными в течение длительного периода, причем одышка является очень распространенным симптомом. Пациенты, которые выздоравливают, включая тех с легкими симптомами, сохраняют усталость в 53% случаев, одышку при нагрузке в 43% и боль в груди в 21,7%, показывая, что существует функциональное легочное последствие у пациентов, выздоровевших от COVID-19 (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

Функциональные тесты для оценки возможных легочных последствий показывают, что даже легкие случаи могут иметь изменения диффузии, и по мере увеличения тяжести заболевания изменение становится больше. Функциональные тесты, способные обнаружить изменения, - это измерение диффузии монооксида углерода (DLCO), со средним снижением 47%, и общей емкости легких, со снижением 25% после окончания симптомов. Эти данные еще хуже у более тяжелых пациентов (MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). При 3-месячном наблюдении после выписки из больницы до 25% пациентов сохраняют изменения диффузии (HUANG et al., 2021). Другое исследование наблюдения, через 3 месяца после выписки из больницы, показало, что до 25% пациентов сохраняют спирометрические изменения. И, 9 из 55 оцененных людей (16,3%), даже с легкими симптомами заболевания в острой фазе, сохраняли изменения диффузии (ZHAO et al., 2020).

Компьютерная томография грудной клетки - это исследование, которое количественно определяет тяжесть агрессии против легочной паренхимы. Обширные поражения, интерстициальное утолщение, матовые стекла, нерегулярный интерфейс, толстый ретикулярный паттерн и паренхиматозные полосы предсказывают большую степень прогрессирования до резидуальной интерстициальной болезни легких.

Исследование, которое оценивало легочные поражения в краткосрочной перспективе после выписки из больницы, с серийными томографиями, показало, что было улучшение легочных поражений через 4 недели у до 64,7% пациентов (консолидации с 49% до 2%, фокальные матовые стекла с 17,7% до 9,8%, множественные матовые стекла с 80,4% до 23,5%, утолщение междольковых перегородок с 80,4% до 35,3%, субплевральные линии с 29,4% до 7,8%, нерегулярные линии с 41,2% до 15,7%) и полностью исчезли у 25,5% пациентов (LIU et al., 2020). Это показывает, что большинство изменений являются воспалительными и в значительной степени восстанавливаются через месяц после выписки из больницы. Однако персистирующие поражения могут прогрессировать до персистирующей интерстициальной болезни легких.

Исследовательский проект, 23 июня 2021 В другом исследовании, у пациентов, которым требовалась искусственная вентиляция легких, наблюдение через 3 месяца показало полное восстановление легочных поражений только у 2 из 41 оцененного пациента. В этом исследовании 89% пациентов все еще имели матовые стекла по данным компьютерной томографии (КТ), признаки ретикуляции и фиброзные полосы, с и без паренхиматозной деформации, бронхоэктазы и бронхиолоэктазы в до 67% случаев, наличие эмфизематозной деструкции или полостей, с ухудшением и предсуществующей эмфиземы. Некоторые пациенты представляли области задержки воздуха, но это не было частой находкой, и тракционные бронхоэктазы были редки. Это исследование показало, что легочные последствия у пациентов, у которых было обширное поражение легких, очень распространены и могут прогрессировать до постоянной интерстициальной болезни легких. Также, большинство людей, которым требовалась искусственная вентиляция легких, имели изменения легочной функции и резидуальные изменения, визуализируемые на высокоразрешающей КТ (HRCT) (VAN GASSEL et al., 2021).

Оценка через 6 месяцев после выписки из больницы пациентов с COVID-19 показала персистирующие легочные изменения на КТ у 52% лиц, которые не требовали кислородной поддержки, и 54% тех, кто требовал искусственной вентиляции легких, неинвазивной вентиляции или другой респираторной поддержки. Относительно DLCO, даже пациенты с легкой формой заболевания могут сохранять изменения, присутствующие у 22% пациентов, которые не требовали кислородной терапии, и у 56% пациентов, которые требовали какого-либо типа респираторной поддержки (HUANG et al., 2021).

Лечение легочного состояния, все еще в острой фазе, у пациентов, требующих оротрахеальной интубации и кислородной терапии (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020), продемонстрировало пользу с иммуносупрессивными дозами кортикостероидной терапии из-за паттерна повреждения легочной ткани с лимфоцитарным альвеолитом, острым фибриноидным повреждением и организующей пневмонией (REMMELINK et al., 2020), все из которых являются острыми изменениями, чувствительными к кортикостероидной терапии.

У госпитализированных пациентов использование кортикостероидной терапии с дексаметазоном и метилпреднизолоном имеет потенциал для снижения смертности. Кроме того, сравнение между двумя типами кортикостероидов показало, что использование метилпреднизолона было более эффективным (KO et al., 2021).

После периода восстановления интерстициальная болезнь легких сохраняется у многих пациентов, но поражения не характерны для окончательного фиброза с медовыми сотами. Согласно RAI et al., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020), исследования, рассмотренные в литературе, обозначили легочные последствия как легочный фиброз. Однако в недавнем исследовании это было названо персистирующим интерстициальным поражением легких из-за отсутствия окончательных характеристик фиброзирующего поражения и наличия возможных обратимых поражений (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

Время оценки для подтверждения персистирующей болезни легких и период естественного восстановления от заболевания все еще неопределенны. Однако данные литературы о наблюдении за тяжелой пневмонией показывают, что время рентгенологического восстановления должно составлять около шести недель. Относительно MERS и SARS-CoV-1, время рентгенологического восстановления составляет около 12 недель, с полным разрешением рентгенологических изменений у двух третей пациентов в течение этого периода, и сохранение рентгенологических изменений после этого периода указывает на высокую вероятность постоянной болезни легких (GEORGE et al., 2020). Этот обзор также предлагает пост-COVID-19 наблюдение после 12 недель с рентгенографией грудной клетки, измерениями диффузии и тестом ходьбы для оценки десатурации во время нагрузки, и если какое-либо изменение идентифицировано, рассматривается КТ грудной клетки высокого разрешения для оценки интерстициальной болезни легких. Однако первоначальная оценка или скрининг, проведенный только с простой рентгенографией грудной клетки, может привести к неидентификации легочных последствий из-за ее низкой чувствительности.

Наблюдение за пациентами после 6 месяцев выписки из больницы показало изменения на рентгенограммах грудной клетки у до 25% пациентов и снижение диффузии у 46%, но только 31% пациентов имели одышку при нагрузке с MMRC больше или равной 1 (FAVERIO et al., 2021), наиболее тяжелые пациенты - те с большим нарушением диффузионной способности и изменениями в визуализационных тестах (HUANG et al., 2021).

Исследования о том, какое лечение было бы наиболее эффективным для персистирующей интерстициальной болезни, еще не установлены в медицинской литературе, и лекарства, которые в настоящее время тестируются, - это нинтеданиб, пирфенидон, хлорохин и кортикостероиды. Профилактические меры, такие как техники защитной искусственной вентиляции легких, меры по предотвращению инфекций пневмонии и других респираторных осложнений, могут снизить риск резидуальной болезни легких (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Исследование об использовании кортикостероидов у пациентов с легочными последствиями показало значительное улучшение после использования дозы 0,5 мг/кг, но с быстрым снижением и отменой, начинающейся в первую неделю использования. Это исследование не имело контрольной группы, и пациенты наблюдались в течение 3 месяцев только после включения и начала лечения (MYALL et al., 2021). Использование кортикостероидов играет решающую роль в лечении воспалительной болезни легких, связанной с COVID-19, по-видимому, на всех фазах заболевания.

Поскольку легочные поражения, связанные с COVID-19, в острой фазе чувствительны к кортикостероидной терапии, предполагается, что для персистирующей интерстициальной болезни легких, которая демонстрирует воспалительный паттерн с вовлечением альвеол, кортикостероидная терапия также может иметь важную роль. Нет контролируемых и рандомизированных исследований по любому лечению и его влиянию на естественную историю этого осложнения COVID-19.