ブルキナファソ成人におけるPfSPZ-LARC2ワクチンの第2相野外試験 (BFSPZL2)

これはランダム化、二重盲検、プラセボ対照、単一施設第2相臨床試験です。 健康な非妊娠、非授乳成人が登録されます。 妊娠可能な女性は、免疫化期間中に高い有効性の避妊法に同意する必要があります。 スクリーニング検査には、全スクリーニング対象者の全身的健康状態を確認するための心電図、B型およびC型肝炎血清学、HIV検査、鎌状赤血球検査、厚層血液塗抹（TBS）、白血球数、好中球数、リンパ球数、ヘモグロビン、血小板、クレアチニン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、ビリルビン、γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、空腹時血糖、および女性の妊娠検査が含まれます。

本試験では、単回投与レジメン（6×10^5 PfSPZを1回投与）と2回投与レジメン（4×10^5 PfSPZを2回投与）を比較します。 3つのグループがあります：

グループ1：PfSPZ-LARC2ワクチン（4×10^5 PfSPZ）を4週間間隔で2回投与。 グループ2：生理食塩水プラセボ1回とPfSPZ-LARC2ワクチン（6×10^5 PfSPZ）1回を4週間間隔で投与。

グループ3：生理食塩水プラセボを4週間間隔で2回投与。 全参加者は、（少なくとも）アルテメテル/ルメファントリンの3日間治療コースにより、既存の寄生虫血症を除去されます。 これは、研究製品の初回投与の5～6週間前に行われ、寄生虫血症が保護免疫誘導に及ぼす既知の免疫抑制効果を防ぎ、そのような感染症が試験後期に再燃するのを防ぐためです。 初回投与の2週間前の免疫化前訪問時に、TBSで陽性となった参加者がいた場合、同じアルテメテル/ルメファントリン療法で再治療されます。全参加者において、2回目の投与の2週間前にも除去が繰り返されます。 各免疫化前にTBS陰性状態を確保する根拠は、アフリカでのPfSPZワクチンの2つの試験データに基づいており、免疫化の2週間前に除去される前に寄生虫血症があった参加者では保護効果が著しく低下しました。 免疫系が寄生虫血症の影響から回復する時間をより多く確保するため、初回免疫化前の前処理と免疫化の間隔を2週間から5～6週間に延長する計画です。 免疫化はマラリア伝播がまれな乾季に行われるため、初回ワクチン接種前の5～6週間の間隔があっても、再治療は（もしあれば）わずかで済む可能性があります。 初回免疫化（V1）では、グループ1はワクチン1回投与（4×10^5 PfSPZ）を受け、グループ2と3は生理食塩水1回投与（生理食塩水プラセボ）を受けます。 4週間後、グループ1はワクチンの2回目投与（4×10^5 PfSPZ）を受け、グループ2はワクチンの初回投与（6×10^5 PfSPZ）を受け、グループ3は生理食塩水の2回目投与を受けます。

ワクチンのシリンジと生理食塩水のシリンジは区別がつかず、二重盲検デザインを容易にします。 全投与はDVI（直接静脈内注射）により行われ、これはほとんど痛みを伴わない手技で、細いゲージの針が表在静脈に挿入され、血液の逆流が確認され、シリンジの内容物が迅速に注入されます。 安全性モニタリング：有害事象（AE）のモニタリングは、免疫化間の28日間および2回目の免疫化後28日間（合計56日間）行われます。 局所（注射部位）AEは各免疫化後2日間、全身性AEは14日間、自発的AEは28日間収集されます。 さらに、参加者はマラリアを示唆する症状が現れた場合、昼夜を問わず臨床チームに連絡するよう指示されます。 マラリアと一致する症状は直ちにTBSで調査され、症状が継続する場合は繰り返されます。初期TBSが陰性で症状が重症度グレード1または2の場合は毎日、初期TBSが陰性で症状が重症度グレード3の場合は8～12時間ごとに繰り返されます。 マラリアの兆候と症状には、発熱（腋窩温＞37.5℃［＞99.5℉］）、 自覚的発熱、頭痛、めまい、倦怠感、疲労、悪寒、震え、発汗、筋痛、関節痛、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、咳、胸痛が含まれます。 最後に、医療機関受診有害事象（MAAE）および重篤な有害事象（SAE）が試験全体を通じてモニタリングされます。 臨床検査（白血球数、好中球数、リンパ球数、ヘモグロビン、血小板、クレアチニン、アラニンアミノトランスフェラーゼ）は各免疫化当日および各免疫化後7日目に行われます。

マラリア監視：免疫化2週間後、臨床マラリアおよびマラリア感染の積極的および受動的監視が開始されます。 受動的検出は、全参加者にマラリアと一致する兆候や症状があれば直ちに臨床チームに報告するよう促すことで達成され、臨床チームは24時間365日対応可能です。 TBSが可能な限り迅速に採取され、読影されます。 陽性結果は、症例定義を満たすと仮定して、臨床マラリアエンドポイントを示します。 また、マラリア感染エンドポイントも示します。

積極的監視は、2回目の免疫化2週間後から全研究コホートから2週間ごとにTBSを採取することで構成され、症状の有無にかかわらず行われます。 これらは、マラリアの兆候や症状がある場合にのみリアルタイムで読影されます。 各2週間ごとの訪問時に、参加者はマラリア症状が現れた場合に臨床チームに連絡する重要性を再確認されます。 主要有効性エンドポイントは、24週間の監視後（免疫化後26週）です。 有効性は、40週間のフォローアップ全体後にも計算されます。 また、24週目に全血球計算も行われ、PfSPZ-LARC2ワクチン接種が雨季終了時のヘモグロビン濃度に影響を与えたかどうかを確認します。

無症候性個体から積極的に収集されたTBSは遡及的に読影され、新規発症の無症候性感染症は、同じ参加者において、積極的症例検出で特定された無症候性寄生虫血症の2週間以内に臨床マラリアエンドポイントに達していない限り、マラリア感染エンドポイントとして追加されます。

監視は24週の主要エンドポイントを過ぎても少なくとも40週間まで継続され、最初の雨季に示された有効性と追加フォローアップの資金調達の識別によって正当化される場合、2シーズン目の監視を継続するオプションがあります。 継続がない場合、最終研究訪問は40週間の監視時（2回目の免疫化後42週）になります。 TBSのために血液が採取される各2週間ごとの訪問時、および臨床マラリア診断のためにTBSが行われる際はいつでも、探索的目標としてqPCRによる後日の分析のために乾燥血液スポットが収集されます。

マラリア感染症を治療する前に、血液サンプルが採取され、寄生虫の遺伝子解析（ワクチン接種による保護の欠如が特定の遺伝子変異体と関連しているかどうかを判断するための篩分析を含む可能性がある）を実施できるようにします。

マラリア治療後、28日間のリスク曝露人時間が控除され（ピペラキンによる保護のため）、その後監視は継続され、追加の寄生虫血症または臨床症例に関するデータが収集されます。