Phase-2-Feldstudie des PfSPZ-LARC2-Impfstoffs bei burkinischen Erwachsenen (BFSPZL2)

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, einzentrische Phase-2-Studie. Gesunde nichtschwangere, nicht stillende Erwachsene werden eingeschlossen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Impfperiode einer hochwirksamen Verhütung zustimmen. Die Screening-Tests umfassen ein EKG, Hepatitis-B- und -C-Serologie, HIV-Test, Sichelzelltest, einen dicken Blutausstrich (TBS), Leukozytenzahl, Neutrophilenzahl, Lymphozytenzahl, Hämoglobin, Thrombozyten, Kreatinin, Alanin-Aminotransferase (ALT), Bilirubin, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und einen Nüchternblutzucker für alle Screening-Teilnehmer, um eine allgemein gute Gesundheit sicherzustellen, sowie einen Schwangerschaftstest für Frauen.

Die Studie vergleicht ein Einzeldosis-Schema (einmalige Verabreichung von 6x10^5 PfSPZ) mit einem Zweidosis-Schema (zweimalige Verabreichung von 4x10^5 PfSPZ). Es gibt drei Gruppen:

Gruppe 1: zwei Dosen PfSPZ-LARC2-Impfstoff (4x10^5 PfSPZ) im Abstand von vier Wochen. Gruppe 2: eine Dosis normaler Kochsalzlösung (Placebo) und eine Dosis PfSPZ-LARC2-Impfstoff (6x10^5 PfSPZ) im Abstand von vier Wochen.

Gruppe 3: zwei Dosen normaler Kochsalzlösung (Placebo) im Abstand von vier Wochen. Alle Teilnehmer werden von etwaigen bestehenden Parasitämien durch (mindestens) eine dreitägige Behandlung mit Artemether/Lumefantrin befreit. Dies geschieht 5-6 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats, um die bekannten immunsuppressiven Effekte der Parasitämie auf die Induktion einer Schutzimmunität zu verhindern und zu vermeiden, dass solche Infektionen später in der Studie wieder aufflammen. Falls bei einem Vor-Impfungsbesuch zwei Wochen vor der ersten Dosis ein Teilnehmer im TBS positiv ist, wird er mit demselben Artemether/Lumefantrin-Regime erneut behandelt. Die Befreiung wird zwei Wochen vor der zweiten Dosis bei allen Teilnehmern wiederholt. Die Begründung für die Sicherstellung eines negativen TBS-Status vor jeder Impfung basiert auf Daten aus zwei Studien mit PfSPZ-Impfstoffen in Afrika, bei denen der Schutz bei Teilnehmern mit Parasitämie vor der Befreiung zwei Wochen vor der Impfung deutlich vermindert war. Wir planen, das Intervall zwischen Vorbehandlung und Impfung von 2 auf 5-6 Wochen vor der ersten Impfung zu verlängern, um dem Immunsystem mehr Zeit zur Erholung von den Auswirkungen der Parasitämie zu geben. Da die Impfung in der Trockenzeit erfolgt, in der Malaria selten übertragen wird, sind trotz des 5- bis 6-wöchigen Abstands vor der ersten Impfung nur wenige Nachbehandlungen (falls überhaupt) erforderlich. Für die erste Impfung (V1) erhält Gruppe 1 eine Dosis Impfstoff (4x10^5 PfSPZ) und die Gruppen 2 und 3 erhalten eine Dosis normale Kochsalzlösung (Placebo). Vier Wochen später erhält Gruppe 1 eine zweite Dosis Impfstoff (4x10^5 PfSPZ), Gruppe 2 erhält eine erste Dosis Impfstoff (6x10^5 PfSPZ) und Gruppe 3 erhält eine zweite Dosis normale Kochsalzlösung.

Eine Spritze mit Impfstoff und eine Spritze mit normaler Kochsalzlösung sind nicht zu unterscheiden, was das doppelblinde Design erleichtert. Alle Verabreichungen erfolgen durch DVI, ein nahezu schmerzloses Verfahren, bei dem eine dünne Nadel in eine oberflächliche Vene eingeführt wird, ein Blutrückfluss demonstriert wird und der Inhalt der Spritze schnell injiziert wird. Sicherheitsüberwachung: Die Überwachung unerwünschter Ereignisse (UE) erfolgt während des 28-tägigen Intervalls zwischen den Impfungen und für 28 Tage nach der zweiten Impfung (insgesamt 56 Tage). Lokale (Injektionsstelle) UE werden zwei Tage lang abgefragt, systemische UE 14 Tage lang und unaufgeforderte UE werden 28 Tage nach jeder Impfung gesammelt. Zudem werden die Teilnehmer angewiesen, das klinische Team Tag und Nacht zu benachrichtigen, sollten Symptome auftreten, die auf Malaria hindeuten. Jegliche Symptome, die mit Malaria vereinbar sind, werden umgehend durch TBS untersucht, der wiederholt wird, wenn die Symptome anhalten – täglich, wenn der initiale TBS negativ ist und die Symptome Schweregrad 1 oder 2 aufweisen, oder alle 8 bis 12 Stunden, wenn der initiale TBS negativ ist und die Symptome Schweregrad 3 aufweisen. Malariazeichen und -symptome umfassen Fieber (axilläre Temperatur > 37,5 °C [>99,5 °F]), subjektives Fieber, Kopfschmerzen, Schwindel, Unwohlsein, Müdigkeit, Schüttelfrost, Schüttelfrostanfälle, Schwitzen, Myalgie, Arthralgie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Husten und Brustschmerzen. Schließlich werden ärztlich behandelte unerwünschte Ereignisse (MAAE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) während der gesamten Studie überwacht. Laboruntersuchungen (Leukozytenzahl, Neutrophilenzahl, Lymphozytenzahl, Hämoglobin, Thrombozyten, Kreatinin, Alanin-Aminotransferase) werden am Tag jeder Impfung und 7 Tage nach jeder Impfung durchgeführt.

Überwachung auf Malaria: Zwei Wochen nach der Impfung beginnt die aktive und passive Überwachung auf klinische Malaria und Malaria-Infektion. Die passive Erkennung wird erreicht, indem alle Teilnehmer ermutigt werden, dem klinischen Team, das rund um die Uhr erreichbar ist, unverzüglich jegliche Anzeichen oder Symptome, die mit Malaria vereinbar sind, zu melden. Ein TBS wird so schnell wie möglich entnommen und ausgewertet. Ein positives Ergebnis markiert einen klinischen Malaria-Endpunkt, vorausgesetzt, die Falldefinition ist erfüllt. Es markiert auch einen Malaria-Infektionsendpunkt.

Die aktive Überwachung besteht darin, ab zwei Wochen nach der zweiten Impfung alle zwei Wochen von der gesamten Studienkohorte einen TBS zu entnehmen, unabhängig von Symptomen. Diese werden nur in Echtzeit ausgewertet, wenn Malariazeichen oder -symptome vorliegen. Bei jedem zweiwöchigen Besuch werden die Teilnehmer an die Wichtigkeit erinnert, das klinische Team zu kontaktieren, sollten sie Malaria-Symptome entwickeln. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wird nach 24 Wochen Überwachung (26 Wochen nach der Impfung) festgelegt. Die Wirksamkeit wird auch nach der vollen 40-wöchigen Nachbeobachtung berechnet. Ein vollständiges Blutbild wird ebenfalls nach 24 Wochen erhoben, um zu sehen, ob die Impfung mit PfSPZ-LARC2-Impfstoff Auswirkungen auf die Hämoglobinkonzentrationen am Ende der Regenzeit hatte.

TBS, die aktiv von asymptomatischen Personen gesammelt werden, werden retrospektiv ausgewertet, und alle neu auftretenden asymptomatischen Infektionen werden als Malaria-Infektionsendpunkte hinzugefügt, solange bei demselben Teilnehmer innerhalb von zwei Wochen nach der durch aktive Fallerkennung identifizierten asymptomatischen Parasitämie kein klinischer Malaria-Endpunkt erreicht wurde.

Die Überwachung wird über den 24-wöchigen primären Endpunkt hinaus bis mindestens 40 Wochen fortgesetzt, mit der Option, bei durch die Wirksamkeit während der ersten Regenzeit gerechtfertigter Fortsetzung und Identifizierung von Mitteln für zusätzliche Nachbeobachtung eine zweite Saison Überwachung anzuschließen. Falls keine Fortsetzung erfolgt, wird der letzte Studienbesuch nach 40 Wochen Überwachung (42 Wochen nach der zweiten Impfung) stattfinden. Bei jedem zweiwöchigen Besuch, bei dem Blut für TBS entnommen wird, und zu jedem Zeitpunkt, zu dem TBS zum Zweck der Diagnose klinischer Malaria erstellt wird, werden getrocknete Blutproben für mögliche spätere Analysen mittels qPCR als exploratives Ziel gesammelt.

Vor der Behandlung jeglicher Malaria-Infektion werden Blutproben entnommen, um genetische Analysen der Parasiten durchführen zu können, die Siebanalysen umfassen könnten, um festzustellen, ob mangelnder Impfschutz mit bestimmten genetischen Varianten assoziiert ist.

Nach der Behandlung von Malaria werden 28 Tage Personenzeit im Risiko abgezogen (aufgrund des durch Piperaquin gewährten Schutzes), und dann wird die Überwachung fortgesetzt, um Daten über zusätzliche Parasitämien oder klinische Fälle zu sammeln.