PfSPZ-LARC2-rokotteen vaiheen 2 kenttäkokeet Burkina Fason aikuisilla (BFSPZL2)

Tämä on satunnaistettu, kaksoissokko, lumelääke-kontrolloitu, yksittäiskeskuksen vaiheen 2 kliininen tutkimus. Terveisiä, ei-raskaana olevia, ei-imettäviä aikuisia otetaan mukaan. Lapsen saanti-ikäisten naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä rokotusten aikana. Seulontatestit sisältävät EKG:n, hepatiitti B- ja C-serologian, HIV-testauksen, sirppisolutesti, paksun veriviljelyksen (TBS), valkosolujen lukumäärän, neutrofiilien lukumäärän, lymfosyyttien lukumäärän, hemoglobiinin, verihiutaleiden, kreatiniinin, alaniiniaminotransferaasin (ALT), bilirubiinin, gamma-glutamyylitransferaasin (GGT) ja paastoverensokerin kaikille seulonnassa oleville yleisen hyvän terveyden varmistamiseksi, sekä raskaustestin naisille.

Tutkimus vertaa yksittäistä annossuunnitelmaa (6x10^5 PfSPZ annostettu kerran) kahden annoksen suunnitelmaan (4x10^5 PfSPZ annostettu kahdesti). On kolme ryhmää:

Ryhmä 1: kaksi annosta PfSPZ-LARC2-rokotetta (4x10^5 PfSPZ) neljän viikon välein. Ryhmä 2: yksi annos normaalia fysiologista suolaliuosta (lumelääke) ja yksi annos PfSPZ-LARC2-rokotetta (6x10^5 PfSPZ) neljän viikon välein.

Ryhmä 3: kaksi annosta normaalia fysiologista suolaliuosta neljän viikon välein. Kaikkien osallistujien olemassa oleva parasiitemia poistetaan (vähintään) kolmen päivän artemeteeri/lumefantriini -hoitokurssilla. Tämä tehdään 5–6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkittavan tuotteen annosta estämään parasiitemian tunnetut immuunivasteen lamaavat vaikutukset suojaimmuuden kehittymiseen ja estämään tällaisten infektioiden uusiutuminen myöhemmin tutkimuksessa. Jos ennen ensimmäistä annosta kahden viikon kuluttua tehdyssä ennen rokotusta -käynnissä jokin osallistuja on TBS-positiivinen, hänet hoidetaan uudelleen samalla artemeteeri/lumefantriini -hoidolla. Puhdistus toistetaan kahden viikon kuluttua ennen toista annosta kaikilla osallistujilla. TBS-negatiivisen statuksen varmistamisen perustelu ennen jokaista rokotusta perustuu kahden PfSPZ-rokotetutkimuksen Afrikassa kerättyihin tietoihin, joissa suojan taso oli merkittävästi alhaisempi osallistujilla, joilla oli parasiitemia ennen puhdistusta kaksi viikkoa ennen rokotusta. Aiotaan pidentää esihoidon ja rokotuksen välistä aikaa ensimmäisestä rokotuksesta 2:sta 5–6 viikkoon, jotta immuunijärjestelmällä olisi enemmän aikaa toipua parasiitemian vaikutuksista. Koska rokotus tehdään kuivana kautena, jolloin malarian tarttuminen on harvinaista, vain muutama uudelleenhoito (jos lainkaan) saattaa olla tarpeen huolimatta 5–6 viikon aukosta ennen ensimmäistä rokotusta. Ensimmäisessä rokotuksessa (V1) ryhmä 1 saa yhden annoksen rokotetta (4x10^5 PfSPZ) ja ryhmät 2 ja 3 saavat yhden annoksen normaalia fysiologista suolaliuosta (lumelääke). Neljän viikon kuluttua ryhmä 1 saa toisen annoksen rokotetta (4x10^5 PfSPZ), ryhmä 2 saa ensimmäisen annoksen rokotetta (6x10^5 PfSPZ) ja ryhmä 3 saa toisen annoksen normaalia fysiologista suolaliuosta.

Rokotettu ruisku ja normaalia fysiologista suolaliuosta sisältävä ruisku ovat erottamattomia, mikä helpottaa kaksoissokkoutettua suunnittelua. Kaikki annostukset tehdään DVI-menetelmällä, melkein kivuttomalla toimenpiteellä, jossa kapea neula työnnetään pintalaskimoon, veren paluuvirtaus havaitaan ja ruiskun sisältö ruiskutetaan nopeasti. Turvallisuuden seuranta: Haittatapahtumien (AEs) seuranta tapahtuu 28 päivän aikana rokotusten välillä ja 28 päivää toisen rokotuksen jälkeen (yhteensä 56 päivää). Paikallisia (ruiskutuspaikan) haittatapahtumia kysytään kahden päivän ajan, systeemisiä haittatapahtumia kysytään 14 päivän ajan ja kysymättömiä haittatapahtumia kerätään 28 päivän ajan jokaisen rokotuksen jälkeen. Lisäksi osallistujia ohjeistetaan ilmoittamaan kliiniselle tiimille ympäri vuorokauden, jos ilmenee malarialle tyypillisiä oireita. Kaikkia malariaa muistuttavia oireita tutkitaan välittömästi TBS:llä, joka toistetaan, jos oireet jatkuvat - päivittäin, jos alkuperäinen TBS on negatiivinen ja oireet ovat vakavuusasteeltaan 1 tai 2, tai 8–12 tunnin välein, jos alkuperäinen TBS on negatiivinen ja oireet ovat vakavuusasteeltaan 3. Malarian merkit ja oireet sisältävät kuumeen (kainalon lämpötila > 37,5 °C [>99,5 °F]), subjektiivisen kuumeen, päänsäryn, huimauksen, huonovointisuuden, väsymyksen, vilunväreet, kouristukset, hikoilun, lihaskivun, nivelkivun, pahoinvoinnin, oksentelun, ripulin, vatsakivun, yskän ja rintakivun. Lopuksi lääketieteellisesti hoidettuja haittatapahtumia (MAAEs) ja vakavia haittatapahtumia (SAEs) seurataan koko tutkimuksen ajan. Laboratoriotestit (valkosolujen lukumäärä, neutrofiilien lukumäärä, lymfosyyttien lukumäärä, hemoglobiini, verihiutaleet, kreatiniini, alaniiniaminotransferaasi) tehdään jokaisen rokotuksen päivänä ja 7 päivää jokaisen rokotuksen jälkeen.

Malarian seuranta: Kaksi viikkoa rokotuksen jälkeen aloitetaan aktiivinen ja passiivinen seuranta kliinisen malarian ja malaria-infektion varalta. Passiivinen havaitseminen saavutetaan kehottamalla kaikkia osallistujia ilmoittamaan välittömästi kaikista malariaa muistuttavista merkeistä tai oireista kliiniselle tiimille, joka on saatavilla 24/7. TBS otetaan mahdollisimman nopeasti ja luetaan. Positiivinen tulos merkitsee kliinistä malaria-päätetapahtumaa, olettaen että tapausmääritelmä täyttyy. Se merkitsee myös malaria-infektio-päätetapahtumaa.

Aktiivinen seuranta koostuu TBS:n ottamisesta koko tutkimuskohortilta kahden viikon välein alkaen kahden viikon kuluttua toisesta rokotuksesta, riippumatta oireista. Nämä luetaan reaaliajassa vain, jos on malarian merkkejä tai oireita. Jokaisella kahden viikon käynnillä osallistujille muistutetaan tärkeydestä ottaa yhteyttä kliiniseen tiimiin, jos heille ilmenee malarian oireita. Ensisijainen tehokkuuden päätepiste on 24 viikon seurannan jälkeen (26 viikkoa rokotuksen jälkeen). Tehokkuus lasketaan myös täyden 40 viikon seurannan jälkeen. Täydellinen verenkuva otetaan myös 24 viikon kohdalla nähdäkseen, oliko PfSPZ-LARC2-rokotteella vaikutusta hemoglobiinipitoisuuksiin sadekauden lopussa.

Aktiivisesti oireettomilta henkilöiltä kerätyt TBS:t luetaan jälkikäteen, ja kaikki uudet oireettomat infektiot lisätään malaria-infektio-päätetapahtumina, mikäli samalla osallistujalla ei ole saavutettu kliinistä malaria-päätetapahtumaa kahden viikon sisällä aktiivisen tapaushavaitsemisen tunnistamasta oireettomasta parasiitemiasta.

Seuranta jatkuu 24 viikon ensisijaisen päätepisteen jälkeen vähintään 40 viikkoa, mahdollisuudella jatkaa toiselle seurantakaudelle, jos ensimmäisen sadekauden aikana osoitettu tehokkuus ja lisäseurannan rahoituksen löytyminen perustelevat sitä. Jos jatkoa ei ole, viimeinen tutkimuskäynti on 40 viikon seurannan kohdalla (42 viikkoa toisen rokotuksen jälkeen). Jokaisella kahden viikon käynnillä, jolloin verinäyte otetaan TBS:ää varten, ja milloin tahansa, kun TBS tehdään kliinisen malarian diagnosoimiseksi, kerätään kuivuneita veriläikkiä mahdollista myöhempää qPCR-analyysiä varten tutkimustavoitteena.

Ennen minkään malaria-infektion hoitoa otetaan verinäytteitä mahdollistamaan loisten geneettisten analyysien suorittaminen, mikä voi sisältää seulonta-analyysin selvittämään, liittyykö rokotuksen antaman suojan puute tiettyihin geneettisiin variantteihin.

Malarian hoidon jälkeen 28 päivän riskiaikaa ei huomioida (piperakiinin antaman suojan vuoksi), minkä jälkeen seuranta jatkuu kerätäkseen tietoja mahdollisista lisäparasiitemioista tai kliinisistä tapauksista.