PfSPZ-LARC2 vakcina 2. fázisú terepi vizsgálata burkina faszói felnőtteknél (BFSPZL2)

Ez egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált, egyetlen központban végzett 2. fázisú klinikai vizsgálat. Egészséges, nem terhes, nem szoptató felnőtteket vesznek fel. A szaporodási korú nőknek hatékony fogamzásgátlásra kell vállalkozniuk az immunizálási időszak alatt. A szűrési tesztek közé tartozik egy EKG, hepatitis B és C szerológia, HIV teszt, sarlósejtes teszt, vastag vérkenet (TBS), fehérvérsejtszám, neutrofil sejtszám, limfocita sejtszám, hemoglobin, vérlemezkék, kreatinin, alanin-aminotranszferáz (ALT), bilirubin, gamma-glutamil transzferáz (GGT) és éhomi vércukor minden szűrt személy számán az általános jó egészségi állapot biztosítása érdekében, valamint terhességi teszt a nőknél.

A vizsgálat összehasonlítja az egydózisú kezelést (6x10^5 PfSPZ egyszeri beadása) a kétdózisú kezeléssel (4x10^5 PfSPZ kétszeri beadása). Három csoport van:

1. csoport: két adag PfSPZ-LARC2 vakcina (4x10^5 PfSPZ) négy héttel elválasztva. 2. csoport: egy adag normál sóoldat placebo és egy adag PfSPZ-LARC2 vakcina (6x10^5 PfSPZ) négy héttel elválasztva.

3. csoport: két adag normál sóoldat placebo négy héttel elválasztva. Minden résztvevőt megszabadítanak a meglévő parasitaemiától (legalább) egy három napos arteméter/lumefantrin kezelési ciklussal. Ezt 5-6 héttel az első vizsgálati termék beadása előtt végzik el, hogy megakadályozzák a parasitaemia ismert immunológiai gátló hatásait a védő immunitás kialakulására, és megakadályozzák az ilyen fertőzések későbbi fellángolását a vizsgálatban. Ha az első adag előtti 2 héttel történő előimmunizációs látogatáskor bármely résztvevő TBS szerint pozitív, újra kezelik ugyanazzal az arteméter/lumefantrin kezeléssel. A megtisztítást minden résztvevőnél megismétlik a második adag előtti 2 héttel. Az immunizációk előtti TBS negatív állapot biztosításának indoklása két PfSPZ vakcina vizsgálat adatain alapul Afrikában, ahol a védettség jelentősen csökkent azoknál a résztvevőknél, akiknél parasitaemia volt a tisztítás előtt két héttel az immunizáció előtt. Azt tervezzük, hogy az előkezelés és az immunizáció közötti intervallumot az első immunizáció előtti 2 hétről 5-6 hétre növeljük, hogy több időt adjunk az immunrendszernek a parasitaemia hatásainak felépülésére. Mivel az immunizációt a száraz évszakban végzik, amikor ritkán terjed a malária, csak néhány újrakezelésre (ha egyáltalán) lehet szükség az első oltás előtt, annak ellenére, hogy 5-6 hét van a két esemény között. Az első immunizációnál (V1) az 1. csoport egy adag vakcinát kap (4x10^5 PfSPZ), a 2. és 3. csoport pedig egy adag normál sóoldatot (normál sóoldat placebot). Négy héttel később az 1. csoport egy második adag vakcinát kap (4x10^5 PfSPZ), a 2. csoport egy első adag vakcinát kap (6x10^5 PfSPZ), a 3. csoport pedig egy második adag normál sóoldatot.

Egy injekciós fecskendő vakcina és egy injekciós fecskendő normál sóoldat megkülönböztethetetlen, ami megkönnyíti a kettős vak tervezést. Minden beadás intravénásan történik, egy majdnem fájdalmatlan eljárással, amely során egy keskeny tűt felületes vénába helyeznek, vér visszaáramlását mutatják be, és a fecskendő tartalmát gyorsan beadják. Biztonsági monitorozás: A mellékhatások (AE) monitorozása az immunizációk közötti 28 napos időszakban és a második immunizáció utáni 28 napban történik (összesen 56 nap). A helyi (injekció helye) AE-ket két napig gyűjtik, a szisztémás AE-ket 14 napig gyűjtik, a nem gyűjtött AE-ket pedig minden immunizáció után 28 napig gyűjtik. Ezen kívül a résztvevőket utasítják, hogy értesítsék a klinikai csapatot nappal vagy éjjel, ha maláriára utaló tünetek jelentkeznek. A maláriával összeegyeztethető bármilyen tünetet azonnal TBS-sel vizsgálnak, amelyet megismételnek, ha a tünetek fennállnak - naponta, ha a kezdeti TBS negatív és a tünetek 1. vagy 2. fokozatúak, vagy 8-12 óránként, ha a kezdeti TBS negatív és a tünetek 3. fokozatúak. A malária tünetei közé tartozik a láz (hónalji hőmérséklet > 37,5°C [>99,5°F]), szubjektív láz, fejfájás, szédülés, rossz közérzet, fáradtság, hidegrázás, remegés, izzadás, izomfájdalom, ízületi fájdalom, hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, köhögés és mellkasi fájdalom. Végül az orvoshoz fordulással járó mellékhatásokat (MAAE) és a súlyos mellékhatásokat (SAE) a vizsgálat során monitorozzák. Laboratóriumi teszteket (fehérvérsejtszám, neutrofil sejtszám, limfocita sejtszám, hemoglobin, vérlemezkék, kreatinin, alanin-aminotranszferáz) minden immunizáció napján és minden immunizáció után 7 nappal végeznek.

Malária megfigyelés: Az immunizáció után két héttel megkezdődik a klinikai malária és maláriafertőzés aktív és passzív megfigyelése. A passzív felismerést úgy érik el, hogy minden résztvevőt bátorítanak, hogy azonnal jelentse a klinikai csapatnak a maláriával összeegyeztethető bármilyen jelet vagy tünetet, amely 0-24 órában elérhető. A TBS-t a lehető leggyorsabban veszik és olvassák el. Egy pozitív eredmény klinikai malária végpontot jelent, feltéve, hogy teljesül az eset definíciója. Ez maláriafertőzési végpontot is jelent.

Az aktív megfigyelés abból áll, hogy a teljes vizsgálati kohorszból két héttel a második immunizáció után kezdve kéthetente TBS-t vesznek, tünetektől függetlenül. Ezeket csak akkor olvassák el valós időben, ha malária jelek vagy tünetek vannak. Minden kétheti látogatáskor emlékeztetik a résztvevőket a klinikai csapattal való kapcsolatfelvétel fontosságára, ha malária tünetek jelentkeznek. Az elsődleges hatékonysági végpont a megfigyelés 24 hetes időszaka után lesz (26 hét az immunizáció után). A hatékonyságot a teljes 40 hetes követés után is kiszámítják. 24 hétenként teljes vérképet is készítenek, hogy megnézzék, hogy a PfSPZ-LARC2 vakcina oltásnak volt-e hatása a hemoglobin koncentrációkra az esős évszak végén.

Az aszimptomatikus egyénekből aktívan gyűjtött TBS-eket retrospektíven olvassák el, és minden új kezdetű aszimptomatikus fertőzést maláriafertőzési végpontként adnak hozzá, feltéve, hogy ugyanannak a résztvevőnek nem volt klinikai malária végpontja az aszimptomatikus parasitaemia aktív esetfelismeréssel történő azonosításától számított két héten belül.

A megfigyelés a 24 hetes elsődleges végpont után is folytatódik legalább 40 hétig, lehetőséggel a második megfigyelési évszak folytatására, ha az első esős évszak alatt bemutatott hatékonyság és a további követés finanszírozásának azonosítása indokolja. Ha nincs folytatás, az utolsó vizsgálati látogatás a megfigyelés 40. hetén lesz (42 hét a második immunizáció után). Minden kétheti látogatáskor, amikor vérmintát vesznek TBS-hez, és minden alkalommal, amikor TBS-t készítenek a klinikai malária diagnosztizálása céljából, száraz vérmintákat gyűjtenek a későbbi qPCR elemzés lehetőségére, mint feltáró célkitűzés.

Bármely maláriafertőzés kezelése előtt vérmintákat vesznek, hogy lehetővé tegyék a paraziták genetikai elemzését, amely magában foglalhatja a szitaanalízist annak meghatározására, hogy a vakcináció általi védelem hiánya összefügg-e bizonyos genetikai variánsokkal.

A malária kezelése után 28 nap kockázati időt számolnak el (a piperakin által nyújtott védelem miatt), majd a megfigyelés folytatódik további parasitaemiák vagy klinikai esetek adatainak gyűjtésére.