Essai de terrain de phase 2 du vaccin PfSPZ-LARC2 chez des adultes burkinabés (BFSPZL2)

Il s'agit d'un essai clinique de phase 2 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et monocentrique. Des adultes en bonne santé, non enceintes et non allaitantes seront inclus. Les femmes en âge de procréer doivent accepter une contraception de haute efficacité pendant la période d'immunisation. Les tests de dépistage incluront un ECG, une sérologie de l'hépatite B et C, un test VIH, un test de la drépanocytose, un frottis sanguin épais (TBS), une numération globulaire, une numération des neutrophiles, une numération des lymphocytes, l'hémoglobine, les plaquettes, la créatinine, l'alanine aminotransférase (ALT), la bilirubine, la gamma-glutamyl transférase (GGT) et une glycémie à jeun pour tous les candidats au dépistage afin d'assurer une bonne santé générale, ainsi qu'un test de grossesse pour les femmes.

L'essai comparera un régime à dose unique (6x10^5 PfSPZ administrés une fois) à un régime à deux doses (4x10^5 PfSPZ administrés deux fois). Il y a trois groupes :

Groupe 1 : deux doses de vaccin PfSPZ-LARC2 (4x10^5 PfSPZ) à quatre semaines d'intervalle. Groupe 2 : une dose de placebo de sérum physiologique et une dose de vaccin PfSPZ-LARC2 (6x10^5 PfSPZ) à quatre semaines d'intervalle.

Groupe 3 : deux doses de placebo de sérum physiologique à quatre semaines d'intervalle. Tous les participants seront débarrassés de toute parasitémie existante par (au minimum) un traitement de trois jours d'artéméther/luméfantrine. Cela sera effectué 5 à 6 semaines avant la première dose du produit expérimental, pour prévenir les effets immunosuppresseurs connus de la parasitémie sur l'induction de l'immunité protectrice et pour empêcher la récurrence de telles infections plus tard dans l'essai. Si, lors d'une visite pré-immunisation 2 semaines avant la première dose, un participant est positif au TBS, il sera retraité avec le même régime d'artéméther/luméfantrine. L'élimination sera répétée 2 semaines avant la deuxième dose chez tous les participants. La justification pour assurer un statut TBS négatif avant chaque immunisation est basée sur les données de deux essais de vaccins PfSPZ en Afrique où la protection était nettement diminuée chez les participants ayant une parasitémie avant l'élimination deux semaines avant l'immunisation. Nous prévoyons d'étendre l'intervalle entre le prétraitement et l'immunisation de 2 à 5-6 semaines avant la première immunisation, pour donner plus de temps au système immunitaire de récupérer des effets de la parasitémie. Comme l'immunisation sera effectuée pendant la saison sèche où le paludisme est rarement transmis, seuls quelques retraitements (voire aucun) pourraient être nécessaires, malgré l'intervalle de 5 à 6 semaines, avant la première vaccination. Pour la première immunisation (V1), le groupe 1 recevra une dose de vaccin (4x10^5 PfSPZ) et les groupes 2 et 3 recevront une dose de sérum physiologique (placebo de sérum physiologique). Quatre semaines plus tard, le groupe 1 recevra une deuxième dose de vaccin (4x10^5 PfSPZ), le groupe 2 recevra une première dose de vaccin (6x10^5 PfSPZ) et le groupe 3 recevra une deuxième dose de sérum physiologique.

Une seringue de vaccin et une seringue de sérum physiologique sont indiscernables, facilitant la conception en double aveugle. Toutes les administrations seront effectuées par DVI, une procédure presque indolore dans laquelle une aiguille de petit calibre est insérée dans une veine superficielle, un reflux sanguin est démontré, et le contenu de la seringue est injecté rapidement. Surveillance de la sécurité : La surveillance des événements indésirables (EI) aura lieu pendant l'intervalle de 28 jours entre les immunisations et pendant 28 jours après la deuxième immunisation (56 jours au total). Les EI locaux (site d'injection) seront sollicités pendant deux jours, les EI systémiques seront sollicités pendant 14 jours et les EI non sollicités seront collectés pendant 28 jours après chaque immunisation. De plus, les participants seront instruits de notifier l'équipe clinique jour et nuit si des symptômes évocateurs de paludisme se développent. Tout symptôme compatible avec le paludisme sera immédiatement investigué par TBS, qui sera répété si les symptômes persistent - quotidiennement si le TBS initial est négatif et les symptômes sont de grade 1 ou 2 en sévérité, ou toutes les 8 à 12 heures si le TBS initial est négatif et les symptômes sont de grade 3 en sévérité. Les signes et symptômes du paludisme incluent la fièvre (température axillaire > 37,5°C [>99,5°F]), fièvre subjective, céphalée, vertiges, malaise, fatigue, frissons, frissons intenses, sueurs, myalgie, arthralgie, nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, toux et douleur thoracique. Enfin, les événements indésirables nécessitant une consultation médicale (MAAE) et les événements indésirables graves (SAE) seront surveillés tout au long de l'essai. Des tests de laboratoire (numération globulaire, numération des neutrophiles, numération des lymphocytes, hémoglobine, plaquettes, créatinine, alanine aminotransférase) seront effectués le jour de chaque immunisation et 7 jours après chaque immunisation.

Surveillance du paludisme : Deux semaines après l'immunisation, la surveillance active et passive du paludisme clinique et de l'infection palustre commencera. La détection passive sera réalisée en encourageant tous les participants à signaler immédiatement tout signe ou symptôme compatible avec le paludisme à l'équipe clinique, qui sera disponible 24h/24 et 7j/7. Un TBS sera obtenu le plus rapidement possible et lu. Un résultat positif marquera un critère de jugement de paludisme clinique, en supposant que la définition de cas soit remplie. Il signifiera également un critère de jugement d'infection palustre.

La surveillance active consistera à obtenir un TBS toutes les deux semaines auprès de toute la cohorte de l'étude à partir de deux semaines après la deuxième immunisation, indépendamment des symptômes. Ceux-ci seront lus en temps réel uniquement s'il y a des signes et symptômes de paludisme. À chaque visite de deux semaines, les participants seront rappelés de l'importance de contacter l'équipe clinique s'ils développent des symptômes de paludisme. Le critère d'efficacité principal sera après 24 semaines de surveillance (26 semaines après l'immunisation). L'efficacité sera également calculée après les 40 semaines complètes de suivi. Une numération formule sanguine complète sera également obtenue à 24 semaines pour voir si la vaccination avec le vaccin PfSPZ-LARC2 a eu un effet sur les concentrations d'hémoglobine à la fin de la saison des pluies.

Les TBS collectés activement chez des individus asymptomatiques seront lus rétrospectivement, et toute nouvelle infection asymptomatique sera ajoutée comme critère de jugement d'infection palustre tant qu'aucun critère de jugement de paludisme clinique n'a été atteint chez le même participant dans les deux semaines suivant la parasitémie asymptomatique identifiée par la détection active des cas.

La surveillance se poursuivra au-delà du critère de jugement principal de 24 semaines jusqu'à au moins 40 semaines, avec une option de poursuite pour une deuxième saison de surveillance si justifiée par l'efficacité démontrée pendant la première saison des pluies et l'identification de financement pour un suivi supplémentaire. S'il n'y a pas de poursuite, la dernière visite d'étude aura lieu à 40 semaines de surveillance (42 semaines après la deuxième immunisation). À chaque visite de deux semaines où du sang est prélevé pour le TBS et à tout moment où un TBS est réalisé pour le diagnostic du paludisme clinique, des gouttes de sang séché seront collectées pour une analyse ultérieure possible par qPCR comme objectif exploratoire.

Avant de traiter toute infection palustre, des échantillons sanguins seront prélevés pour permettre de réaliser des analyses génétiques des parasites, qui pourraient inclure une analyse de tamisage pour déterminer si l'absence de protection par la vaccination est associée à des variants génétiques particuliers.

Après le traitement du paludisme, 28 jours de temps-personne à risque seront déduits (en raison de la protection offerte par la pipéraquine), puis la surveillance se poursuivra pour collecter des données sur toute parasitémie ou cas clinique supplémentaire.