Badanie fazy 2 szczepionki PfSPZ-LARC2 w terenie wśród dorosłych mieszkańców Burkina Faso (BFSPZL2)

To jest randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, jednoośrodkowe badanie kliniczne fazy 2. Zostaną zrekrutowani zdrowi dorośli, którzy nie są w ciąży i nie karmią piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w okresie immunizacji. Badania przesiewowe będą obejmować EKG, serologię w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, testy na HIV, badanie na anemię sierpowatą, gruby rozmaz krwi (TBS), liczbę białych krwinek, liczbę neutrofili, liczbę limfocytów, hemoglobinę, płytki krwi, kreatyninę, aminotransferazę alaninową (ALT), bilirubinę, gamma-glutamylotransferazę (GGT) oraz poziom glukozy na czczo dla wszystkich osób poddawanych badaniom przesiewowym, aby zapewnić ogólny dobry stan zdrowia, a także test ciążowy dla kobiet.

Badanie porówna schemat jednodawkowy (6x10^5 PfSPZ podane jednorazowo) z schematem dwudawkowym (4x10^5 PfSPZ podane dwukrotnie). Istnieją trzy grupy:

Grupa 1: dwie dawki szczepionki PfSPZ-LARC2 (4x10^5 PfSPZ) w odstępie czterech tygodni. Grupa 2: jedna dawka placebo z soli fizjologicznej i jedna dawka szczepionki PfSPZ-LARC2 (6x10^5 PfSPZ) w odstępie czterech tygodni.

Grupa 3: dwie dawki placebo z soli fizjologicznej w odstępie czterech tygodni. Wszyscy uczestnicy zostaną oczyszczeni z istniejącej pasożytemii poprzez (co najmniej) trzydniowy cykl leczenia artemeterem/lumefantryną. Odby się to 5-6 tygodni przed pierwszą dawką produktu badawczego, aby zapobiec znanym immunosupresyjnym skutkom pasożytemii na indukcję odporności ochronnej i zapobiec nawrotom takich infekcji w późniejszym etapie badania. Jeśli podczas wizyty przed immunizacją, 2 tygodnie przed pierwszą dawką, jakikolwiek uczestnik będzie miał dodatni wynik TBS, zostanie ponownie poddany leczeniu tym samym schematem artemeteru/lumefantryny. Oczyszczenie zostanie powtórzone 2 tygodnie przed drugą dawką u wszystkich uczestników. Uzasadnienie zapewnienia ujemnego statusu TBS przed każdą immunizacją opiera się na danych z dwóch badań szczepionek PfSPZ w Afryce, gdzie ochrona była znacznie zmniejszona u uczestników z pasożytemią przed oczyszczeniem dwa tygodnie przed immunizacją. Planujemy wydłużyć odstęp między leczeniem wstępnym a immunizacją z 2 do 5-6 tygodni przed pierwszą immunizacją, aby zapewnić więcej czasu na regenerację układu odpornościowego po skutkach pasożytemii. Ponieważ immunizacja będzie przeprowadzana w porze suchej, gdy transmisja malarii jest rzadka, tylko kilka ponownych leczeń (jeśli w ogóle) może być wymaganych, pomimo 5-6 tygodniowego odstępu przed pierwszą szczepionką. Dla pierwszej immunizacji (V1), grupa 1 otrzyma jedną dawkę szczepionki (4x10^5 PfSPZ), a grupy 2 i 3 otrzymają jedną dawkę soli fizjologicznej (placebo z soli fizjologicznej). Cztery tygodnie później, grupa 1 otrzyma drugą dawkę szczepionki (4x10^5 PfSPZ), grupa 2 otrzyma pierwszą dawkę szczepionki (6x10^5 PfSPZ), a grupa 3 otrzyma drugą dawkę soli fizjologicznej.

Strzykawka ze szczepionką i strzykawka z solą fizjologiczną są nie do odróżnienia, co ułatwia podwójnie ślepą konstrukcję. Wszystkie podania będą wykonywane przez DVI, niemal bezbolesną procedurę, w której wąska igła jest wprowadzana do powierzchownej żyły, demonstruje się wsteczny przepływ krwi, a zawartość strzykawki jest szybko wstrzykiwana. Monitorowanie bezpieczeństwa: Monitorowanie niepożądanych zdarzeń (AEs) będzie odbywać się w ciągu 28-dniowego odstępu między immunizacjami oraz przez 28 dni po drugiej immunizacji (łącznie 56 dni). Lokalne (miejscowe) AEs będą zbierane przez dwa dni, ogólnoustrojowe AEs będą zbierane przez 14 dni, a niezamówione AEs będą zbierane przez 28 dni po każdej immunizacji. Dodatkowo, uczestnicy zostaną poinstruowani, aby powiadomić zespół kliniczny w dzień lub w nocy, jeśli pojawią się objawy sugerujące malarię. Wszelkie objawy zgodne z malarią będą natychmiast badane za pomocą TBS, który zostanie powtórzony, jeśli objawy utrzymują się - codziennie, jeśli początkowy TBS jest ujemny, a objawy mają nasilenie stopnia 1 lub 2, lub co 8 do 12 godzin, jeśli początkowy TBS jest ujemny, a objawy mają nasilenie stopnia 3. Objawy i oznaki malarii obejmują gorączkę (temperatura pachowa > 37,5°C [>99,5°F]), subiektywną gorączkę, ból głowy, zawroty głowy, złe samopoczucie, zmęczenie, dreszcze, dreszcze, poty, bóle mięśni, bóle stawów, nudności, wymioty, biegunkę, ból brzucha, kaszel i ból w klatce piersiowej. Wreszcie, niepożądane zdarzenia wymagające interwencji medycznej (MAAEs) i poważne niepożądane zdarzenia (SAEs) będą monitorowane przez całe badanie. Badania laboratoryjne (liczba białych krwinek, liczba neutrofili, liczba limfocytów, hemoglobina, płytki krwi, kreatynina, aminotransferaza alaninowa) będą przeprowadzane w dniu każdej immunizacji i 7 dni po każdej immunizacji.

Nadzór nad malarią: Dwa tygodnie po immunizacji rozpocznie się aktywny i bierny nadzór nad kliniczną malarią i infekcją malarią. Bierne wykrywanie zostanie osiągnięte poprzez zachęcanie wszystkich uczestników do natychmiastowego zgłaszania wszelkich oznak lub objawów zgodnych z malarią zespołowi klinicznemu, który będzie dostępny 24/7. TBS zostanie pobrany jak najszybciej i odczytany. Dodatni wynik oznacza punkt końcowy klinicznej malarii, zakładając, że spełniona jest definicja przypadku. Będzie to również oznaczać punkt końcowy infekcji malarią.

Aktywny nadzór będzie polegał na pobieraniu TBS co dwa tygodnie od całej kohorty badanej, zaczynając dwa tygodnie po drugiej immunizacji, niezależnie od objawów. Będą one odczytywane w czasie rzeczywistym tylko w przypadku wystąpienia oznak i objawów malarii. Podczas każdej wizyty co dwa tygodnie uczestnicy będą przypominani o znaczeniu kontaktu z zespołem klinicznym, jeśli rozwiną objawy malarii. Pierwotny punkt końcowy skuteczności nastąpi po 24 tygodniach nadzoru (26 tygodni po immunizacji). Skuteczność będzie również obliczana po pełnych 40 tygodniach obserwacji. Pełna morfologia krwi zostanie również pobrana po 24 tygodniach, aby sprawdzić, czy szczepienie szczepionką PfSPZ-LARC2 miało jakikolwiek wpływ na stężenie hemoglobiny pod koniec pory deszczowej.

TBS pobrane aktywnie od osób bezobjawowych zostaną odczytane retrospektywnie, a wszelkie nowo powstałe infekcje bezobjawowe zostaną dodane jako punkty końcowe infekcji malarią, pod warunkiem, że u tego samego uczestnika nie osiągnięto punktu końcowego klinicznej malarii w ciągu dwóch tygodni od bezobjawowej pasożytemii zidentyfikowanej przez aktywne wykrywanie przypadków.

Nadzór będzie kontynuowany po 24-tygodniowym pierwotnym punkcie końcowym przez co najmniej 40 tygodni, z opcją kontynuacji na drugi sezon nadzoru, jeśli będzie to uzasadnione skutecznością wykazaną podczas pierwszej pory deszczowej i identyfikacją funduszy na dodatkową obserwację. Jeśli nie będzie kontynuacji, ostatnia wizyta badana będzie miała miejsce po 40 tygodniach nadzoru (42 tygodnie po drugiej immunizacji). Podczas każdej wizyty co dwa tygodnie, gdy pobierana jest krew na TBS, oraz za każdym razem, gdy TBS jest wykonywany w celu diagnozowania klinicznej malarii, zostaną zebrane suche plamy krwi do ewentualnej późniejszej analizy za pomocą qPCR jako cel eksploracyjny.

Przed leczeniem jakiejkolwiek infekcji malarią zostaną pobrane próbki krwi, aby umożliwić przeprowadzenie analiz genetycznych pasożytów, które mogą obejmować analizę sitową w celu ustalenia, czy brak ochrony przez szczepienie jest związany z określonymi wariantami genetycznymi.

Po leczeniu malarii, 28 dni czasu ryzyka na osobę zostanie odliczonych (ze względu na ochronę zapewnianą przez piperachinę), a następnie nadzór będzie kontynuowany w celu zebrania danych na temat dodatkowych pasożytemii lub przypadków klinicznych.