Ensayo de Campo de Fase 2 de la Vacuna PfSPZ-LARC2 en Adultos Burkinabeses (BFSPZL2)

Este es un ensayo clínico de fase 2 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de un solo centro. Se inscribirán adultos sanos no embarazados y no lactantes. Las mujeres en edad fértil deben aceptar un método anticonceptivo de alta eficacia durante el período de inmunización. Las pruebas de cribado incluirán un ECG, serología de hepatitis B y C, prueba de VIH, prueba de anemia falciforme, un frotis de sangre grueso (TBS), recuento de glóbulos blancos, recuento de neutrófilos, recuento de linfocitos, hemoglobina, plaquetas, creatinina, alanina aminotransferasa (ALT), bilirrubina, gamma-glutamil transferasa (GGT) y una glucosa en sangre en ayunas para todos los participantes del cribado para garantizar una buena salud general, y una prueba de embarazo para las mujeres.

El ensayo comparará un régimen de dosis única (6x10^5 PfSPZ administrado una vez) con un régimen de dos dosis (4x10^5 PfSPZ administrado dos veces). Hay tres grupos:

Grupo 1: dos dosis de la vacuna PfSPZ-LARC2 (4x10^5 PfSPZ) con cuatro semanas de diferencia. Grupo 2: una dosis de placebo de solución salina normal y una dosis de la vacuna PfSPZ-LARC2 (6x10^5 PfSPZ) con cuatro semanas de diferencia.

Grupo 3: dos dosis de placebo de solución salina normal con cuatro semanas de diferencia. Todos los participantes serán libres de cualquier parasitemia existente mediante (como mínimo) un tratamiento de tres días con arteméter/lumefantrina. Esto se hará 5-6 semanas antes de la primera dosis del producto en investigación, para prevenir los efectos inmunosupresores conocidos de la parasitemia en la inducción de inmunidad protectora y para evitar que dichas infecciones resurjan más tarde en el ensayo. Si, en una visita previa a la inmunización 2 semanas antes de la primera dosis, algún participante da positivo por TBS, será tratado nuevamente con el mismo régimen de arteméter/lumefantrina. La eliminación se repetirá 2 semanas antes de la segunda dosis en todos los participantes. La justificación para asegurar un estado negativo de TBS antes de cada inmunización se basa en datos de dos ensayos de vacunas PfSPZ en África donde la protección se redujo notablemente en participantes con parasitemia antes de la eliminación dos semanas antes de la inmunización. Planeamos extender el intervalo entre el pretratamiento y la inmunización de 2 a 5-6 semanas antes de la primera inmunización, para proporcionar más tiempo al sistema inmunitario para recuperarse de los efectos de la parasitemia. Debido a que la inmunización se realizará durante la estación seca, cuando la malaria rara vez se transmite, solo pueden requerirse algunos retratamientos (si es que alguno), a pesar del intervalo de 5 a 6 semanas, antes de la primera vacunación. Para la primera inmunización (V1), el grupo 1 recibirá una dosis de la vacuna (4x10^5 PfSPZ) y los grupos 2 y 3 recibirán una dosis de solución salina normal (placebo de solución salina normal). Cuatro semanas después, el grupo 1 recibirá una segunda dosis de la vacuna (4x10^5 PfSPZ), el grupo 2 recibirá una primera dosis de la vacuna (6x10^5 PfSPZ) y el grupo 3 recibirá una segunda dosis de solución salina normal.

Una jeringa de vacuna y una jeringa de solución salina normal son indistinguibles, facilitando el diseño doble ciego. Todas las administraciones serán por DVI, un procedimiento casi indoloro en el que se inserta una aguja de calibre estrecho en una vena superficial, se demuestra el reflujo de sangre y se inyecta rápidamente el contenido de la jeringa. Monitoreo de seguridad: El monitoreo de eventos adversos (EA) tendrá lugar durante el intervalo de 28 días entre inmunizaciones y durante 28 días después de la segunda inmunización (56 días en total). Los EA locales (sitio de inyección) se solicitarán durante dos días, los EA sistémicos se solicitarán durante 14 días y los EA no solicitados se recopilarán durante 28 días después de cada inmunización. Además, se instruirá a los participantes para que notifiquen al equipo clínico día o noche si desarrollan síntomas sugestivos de malaria. Cualquier síntoma consistente con malaria será investigado inmediatamente por TBS, que se repetirá si los síntomas continúan: diariamente si el TBS inicial es negativo y los síntomas son de grado 1 o 2 de gravedad, o cada 8 a 12 horas si el TBS inicial es negativo y los síntomas son de grado 3 de gravedad. Los signos y síntomas de malaria incluyen fiebre (temperatura axilar > 37,5°C [>99,5°F]), fiebre subjetiva, dolor de cabeza, mareos, malestar, fatiga, escalofríos, rigores, sudores, mialgia, artralgia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, tos y dolor torácico. Finalmente, los eventos adversos con asistencia médica (MAAE) y los eventos adversos graves (SAE) se monitorearán a lo largo del ensayo. Las pruebas de laboratorio (recuento de glóbulos blancos, recuento de neutrófilos, recuento de linfocitos, hemoglobina, plaquetas, creatinina, alanina aminotransferasa) se realizarán el día de cada inmunización y 7 días después de cada inmunización.

Vigilancia de la malaria: Dos semanas después de la inmunización, comenzará la vigilancia activa y pasiva de la malaria clínica y la infección por malaria. La detección pasiva se logrará alentando a todos los participantes a informar inmediatamente cualquier signo o síntoma consistente con malaria al equipo clínico, que estará disponible las 24 horas del día, los 7 días de la semana. Se obtendrá un TBS lo más rápido posible y se leerá. Un resultado positivo marcará un punto final de malaria clínica, asumiendo que se cumple la definición de caso. También significará un punto final de infección por malaria.

La vigilancia activa consistirá en obtener un TBS cada dos semanas de toda la cohorte del estudio comenzando dos semanas después de la segunda inmunización, independientemente de los síntomas. Estos se leerán en tiempo real solo si hay signos y síntomas de malaria. En cada visita de dos semanas, se recordará a los participantes la importancia de contactar al equipo clínico si desarrollan síntomas de malaria. El punto final de eficacia primario será después de 24 semanas de vigilancia (26 semanas después de la inmunización). La eficacia también se calculará después de las 40 semanas completas de seguimiento. También se obtendrá un hemograma completo a las 24 semanas para ver si la vacunación con la vacuna PfSPZ-LARC2 tuvo algún efecto en las concentraciones de hemoglobina al final de la estación lluviosa.

Los TBS recogidos activamente de individuos asintomáticos se leerán retrospectivamente, y cualquier nueva infección asintomática se agregará como puntos finales de infección por malaria siempre que no se haya alcanzado un punto final de malaria clínica en el mismo participante dentro de las dos semanas posteriores a la parasitemia asintomática identificada por detección activa de casos.

La vigilancia continuará más allá del punto final primario de 24 semanas hasta al menos 40 semanas, con la opción de continuar para una segunda temporada de vigilancia si se justifica por la eficacia demostrada durante la primera estación lluviosa y la identificación de fondos para seguimiento adicional. Si no hay continuación, la última visita del estudio será a las 40 semanas de vigilancia (42 semanas después de la segunda inmunización). En cada visita de dos semanas cuando se tome sangre para TBS y en cualquier momento que se realice TBS con el propósito de diagnosticar malaria clínica, se recogerán manchas de sangre seca para un posible análisis posterior por qPCR como un objetivo exploratorio.

Antes de tratar cualquier infección por malaria, se obtendrán muestras de sangre para permitir la realización de análisis genéticos de los parásitos, lo que podría incluir análisis de tamiz para determinar si la falta de protección por vacunación está asociada con variantes genéticas particulares.

Después del tratamiento para la malaria, se descartarán 28 días de tiempo-persona en riesgo (debido a la protección proporcionada por la piperaquina), y luego la vigilancia continuará para recopilar datos sobre cualquier parasitemia adicional o casos clínicos.