Фаза 2 полевых испытаний вакцины PfSPZ-LARC2 на взрослых жителях Буркина-Фасо (BFSPZL2)

Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, одноцентровое клиническое исследование фазы 2. В исследование будут включены здоровые небеременные, некормящие взрослые. Женщины детородного возраста должны согласиться на высокоэффективную контрацепцию в период иммунизации. Скрининговые тесты будут включать ЭКГ, серологию на гепатит B и C, тестирование на ВИЧ, тестирование на серповидноклеточную анемию, толстый мазок крови (ТМК), количество лейкоцитов, количество нейтрофилов, количество лимфоцитов, гемоглобин, тромбоциты, креатинин, аланинаминотрансферазу (АЛТ), билирубин, гамма-глутамилтрансферазу (ГГТ) и анализ глюкозы крови натощак для всех скринируемых лиц, чтобы убедиться в общем хорошем здоровье, а также тест на беременность для женщин.

В исследовании будет сравниваться схема с однократной дозой (6x10^5 PfSPZ, вводимых один раз) со схемой с двумя дозами (4x10^5 PfSPZ, вводимых дважды). Есть три группы:

Группа 1: две дозы вакцины PfSPZ-LARC2 (4x10^5 PfSPZ) с интервалом в четыре недели. Группа 2: одна доза плацебо с физиологическим раствором и одна доза вакцины PfSPZ-LARC2 (6x10^5 PfSPZ) с интервалом в четыре недели.

Группа 3: две дозы плацебо с физиологическим раствором с интервалом в четыре недели. Все участники будут очищены от любой существующей паразитемии (как минимум) трехдневным курсом лечения артеметером/люмефантрином. Это будет сделано за 5-6 недель до первой дозы исследуемого продукта, чтобы предотвратить известные иммуносупрессивные эффекты паразитемии на индукцию защитного иммунитета и предотвратить рецидив таких инфекций позже в ходе исследования. Если во время визита перед иммунизацией за 2 недели до первой дозы у любого участника будет положительный результат ТМК, его повторно пролечат той же схемой артеметера/люмефантрина. Очистка будет повторена за 2 недели до второй дозы у всех участников. Обоснование обеспечения отрицательного статуса по ТМК перед каждой иммунизацией основано на данных двух исследований вакцин PfSPZ в Африке, где защита была значительно снижена у участников с паразитемией перед очисткой за две недели до иммунизации. Мы планируем увеличить интервал между предварительной обработкой и иммунизацией с 2 до 5-6 недель перед первой иммунизацией, чтобы предоставить иммунной системе больше времени для восстановления от эффектов паразитемии. Поскольку иммунизация будет проводиться в сухой сезон, когда малярия редко передается, может потребоваться лишь несколько повторных обработок (если вообще потребуются), несмотря на промежуток в 5-6 недель перед первой вакцинацией. Для первой иммунизации (V1) группа 1 получит одну дозу вакцины (4x10^5 PfSPZ), а группы 2 и 3 получат одну дозу физиологического раствора (плацебо с физиологическим раствором). Четыре недели спустя группа 1 получит вторую дозу вакцины (4x10^5 PfSPZ), группа 2 получит первую дозу вакцины (6x10^5 PfSPZ), а группа 3 получит вторую дозу физиологического раствора.

Шприц с вакциной и шприц с физиологическим раствором неразличимы, что облегчает двойное слепое дизайн. Все введения будут осуществляться внутривенно, что является практически безболезненной процедурой, при которой узкая игла вводится в поверхностную вену, демонстрируется обратный ток крови, и содержимое шприца быстро вводится. Мониторинг безопасности: Мониторинг нежелательных явлений (НЯ) будет проводиться в течение 28-дневного интервала между иммунизациями и в течение 28 дней после второй иммунизации (всего 56 дней). Местные (в месте инъекции) НЯ будут запрашиваться в течение двух дней, системные НЯ будут запрашиваться в течение 14 дней, а незапрашиваемые НЯ будут собираться в течение 28 дней после каждой иммунизации. Кроме того, участникам будет дано указание уведомлять клиническую команду днем или ночью, если появятся симптомы, указывающие на малярию. Любые симптомы, соответствующие малярии, будут немедленно исследованы с помощью ТМК, который будет повторяться, если симптомы сохраняются — ежедневно, если первоначальный ТМК отрицательный, а симптомы имеют степень тяжести 1 или 2, или каждые 8-12 часов, если первоначальный ТМК отрицательный, а симптомы имеют степень тяжести 3. Признаки и симптомы малярии включают лихорадку (подмышечная температура > 37,5°C [>99,5°F]), субъективную лихорадку, головную боль, головокружение, недомогание, усталость, озноб, сильный озноб, потливость, миалгию, артралгию, тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, кашель и боль в груди. Наконец, нежелательные явления, потребовавшие медицинской помощи (НЯПМП), и серьезные нежелательные явления (СНЯ) будут контролироваться на протяжении всего исследования. Лабораторные тесты (количество лейкоцитов, количество нейтрофилов, количество лимфоцитов, гемоглобин, тромбоциты, креатинин, аланинаминотрансфераза) будут проводиться в день каждой иммунизации и через 7 дней после каждой иммунизации.

Наблюдение за малярией: Через две недели после иммунизации начнется активное и пассивное наблюдение за клинической малярией и малярийной инфекцией. Пассивное выявление будет достигнуто путем поощрения всех участников немедленно сообщать о любых признаках или симптомах, соответствующих малярии, клинической команде, которая будет доступна 24/7. ТМК будет получен как можно быстрее и прочитан. Положительный результат будет означать конечную точку клинической малярии, при условии, что соответствует определению случая. Это также будет означать конечную точку малярийной инфекции.

Активное наблюдение будет состоять в получении ТМК каждые две недели от всей когорты исследования, начиная с двух недель после второй иммунизации, независимо от симптомов. Они будут читаться в реальном времени только при наличии признаков и симптомов малярии. Во время каждого двухнедельного визита участникам будут напоминать о важности связи с клинической командой, если у них появятся симптомы малярии. Первичная конечная точка эффективности будет через 24 недели наблюдения (26 недель после иммунизации). Эффективность также будет рассчитана после полных 40 недель наблюдения. Общий анализ крови также будет проведен через 24 недели, чтобы увидеть, оказала ли вакцинация вакциной PfSPZ-LARC2 какой-либо эффект на концентрации гемоглобина в конце сезона дождей.

ТМК, собранные активно у бессимптомных лиц, будут прочитаны ретроспективно, и любые новые бессимптомные инфекции будут добавлены в качестве конечных точек малярийной инфекции, при условии, что у того же участника не было достигнуто конечной точки клинической малярии в течение двух недель после выявления бессимптомной паразитемии путем активного выявления случаев.

Наблюдение будет продолжаться после первичной конечной точки в 24 недели как минимум до 40 недель, с возможностью продолжения на второй сезон наблюдения, если это оправдано эффективностью, продемонстрированной в течение первого сезона дождей, и наличием финансирования для дополнительного наблюдения. Если продолжения не будет, последний визит исследования будет через 40 недель наблюдения (42 недели после второй иммунизации). Во время каждого двухнедельного визита, когда берется кровь для ТМК, и в любое время, когда ТМК делается для диагностики клинической малярии, будут собираться сухие пятна крови для возможного последующего анализа методом qPCR в качестве исследовательской цели.

Перед лечением любой малярийной инфекции будут получены образцы крови для проведения генетического анализа паразитов, который может включать ситовый анализ для определения, связано ли отсутствие защиты от вакцинации с определенными генетическими вариантами.

После лечения малярии 28 дней риска будут исключены (из-за защиты, обеспечиваемой пиперахином), а затем наблюдение будет продолжено для сбора данных о любых дополнительных паразитемиях или клинических случаях.