Fase 2 markforsøg med PfSPZ-LARC2-vaccinen hos burkinabiske voksne (BFSPZL2)

Dette er en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, monocenter fase 2 klinisk prøve. Raske, ikke-gravide, ikke-amnende voksne vil blive inkluderet. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere højeffektiv prævention i immuniseringsperioden. Screeningsundersøgelser vil omfatte EKG, hepatitis B og C serologi, HIV-test, seglcelle-test, en tyk blodudstrygning (TBS), hvide blodlegemer, neutrofile, lymfocytter, hæmoglobin, trombocytter, kreatinin, alanin-aminotransferase (ALT), bilirubin, gamma-glutamyltransferase (GGT) og en fastende blodsukker for alle screenede for at sikre generel god sundhed, samt en graviditetstest for kvinder.

Prøven vil sammenligne et enkelt dosisregime (6x10^5 PfSPZ administreret én gang) med et to-dosis regime (4x10^5 PfSPZ administreret to gange). Der er tre grupper:

Gruppe 1: to doser af PfSPZ-LARC2-vaccinen (4x10^5 PfSPZ) med fire ugers mellemrum. Gruppe 2: én dosis normal saltvandsplacebo og én dosis PfSPZ-LARC2-vaccinen (6x10^5 PfSPZ) med fire ugers mellemrum.

Gruppe 3: to doser normal saltvandsplacebo med fire ugers mellemrum. Alle deltagere vil blive fri for eksisterende parasitemi ved (mindst) en tre-dages behandlingskurs med artemether/lumefantrin. Dette vil blive udført 5-6 uger før den første dosis af undersøgelsesproduktet for at forhindre de kendte immundæmpende effekter af parasitemi på induktionen af beskyttende immunitet og for at forhindre, at sådanne infektioner recrudescere senere i forsøget. Hvis nogen deltager ved et præ-immuniseringsbesøg 2 uger før den første dosis er positiv ved TBS, vil de blive genbehandlet med samme regimen af artemether/lumefantrin. Rydning vil blive gentaget 2 uger før den anden dosis hos alle deltagere. Begrundelsen for at sikre TBS-negativ status før hver immunisering er baseret på data fra to forsøg med PfSPZ-vacciner i Afrika, hvor beskyttelsen var markant nedsat hos deltagere med parasitemi før rydning to uger før immunisering. Vi planlægger at forlænge intervallet mellem præbehandling og immunisering fra 2 til 5-6 uger før den første immunisering for at give mere tid til immunsystemet til at komme sig efter effekterne af parasitemi. Da immunisering vil blive udført i tørkesæsonen, hvor malaria sjældent overføres, kan kun få genbehandlinger (hvis nogen) være nødvendige, på trods af 5- til 6-ugers intervallet før den første vaccination. For den første immunisering (V1) vil gruppe 1 modtage én dosis vaccine (4x10^5 PfSPZ) og grupper 2 og 3 vil modtage én dosis normal saltvand (normal saltvandsplacebo). Fire uger senere vil gruppe 1 modtage en anden dosis vaccine (4x10^5 PfSPZ), gruppe 2 vil modtage en første dosis vaccine (6x10^5 PfSPZ) og gruppe 3 vil modtage en anden dosis normal saltvand.

En sprøjte med vaccine og en sprøjte med normal saltvand er umulige at skelne, hvilket faciliterer det dobbeltblindede design. Alle administrationer vil være ved DVI, en næsten smertefri procedure, hvor en tynd nål indsættes i en overfladisk vene, blodtilbageføring demonstreres, og indholdet af sprøjten injiceres hurtigt. Sikkerhedsovervågning: Overvågning for bivirkninger (AEs) vil finde sted i det 28-dages interval mellem immuniseringer og i 28 dage efter den anden immunisering (56 dage i alt). Lokale (injektionsstedet) AEs vil blive efterspurgt i to dage, systemiske AEs vil blive efterspurgt i 14 dage og uopfordrede AEs vil blive indsamlet i 28 dage efter hver immunisering. Derudover vil deltagerne blive instrueret i at underrette det kliniske team dag eller nat, hvis symptomer, der tyder på malaria, udvikler sig. Eventuelle symptomer i overensstemmelse med malaria vil blive undersøgt omgående ved TBS, som vil blive gentaget, hvis symptomerne fortsætter – dagligt, hvis den indledende TBS er negativ, og symptomerne er grad 1 eller 2 i sværhedsgrad, eller hver 8. til 12. time, hvis den indledende TBS er negativ, og symptomerne er grad 3 i sværhedsgrad. Malaria-tegn og symptomer inkluderer feber (aksillær temperatur > 37,5°C [>99,5°F]), subjektiv feber, hovedpine, svimmelhed, utilpashed, træthed, kulderystelser, frossenhed, svedtendens, myalgi, artralgi, kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter, hoste og brystsmerter. Endelig vil lægebesøgsrelaterede bivirkninger (MAAEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs) blive overvåget gennem hele forsøget. Laboratorietests (hvide blodlegemer, neutrofile, lymfocytter, hæmoglobin, trombocytter, kreatinin, alanin-aminotransferase) vil blive udført på dagen for hver immunisering og 7 dage efter hver immunisering.

Overvågning for malaria: To uger efter immunisering vil aktiv og passiv overvågning for klinisk malaria og malariainfektion begynde. Passiv detektering vil opnås ved at opfordre alle deltagere til straks at rapportere eventuelle tegn eller symptomer i overensstemmelse med malaria til det kliniske team, som vil være tilgængeligt 24/7. En TBS vil blive taget så hurtigt som muligt og læst. Et positivt resultat vil markere et klinisk malaria-endepunkt, forudsat at casusdefinitionen er opfyldt. Det vil også betyde et malariainfektions-endepunkt.

Aktiv overvågning vil bestå af at tage en TBS hver anden uge fra hele studiepopulationen startende to uger efter den anden immunisering, uanset symptomer. Disse vil kun blive læst i realtid, hvis der er malaria-tegn og symptomer. Ved hvert andet uges besøg vil deltagerne blive mindet om vigtigheden af at kontakte det kliniske team, hvis de udvikler malaria-symptomer. Det primære effektendepunkt vil være efter 24 ugers overvågning (26 uger efter immunisering). Effekt vil også blive beregnet efter de fulde 40 ugers opfølgning. Et komplet blodtal vil også blive taget ved 24 uger for at se, om vaccination med PfSPZ-LARC2-vaccinen havde nogen effekt på hæmoglobinkoncentrationer ved slutningen af regnsæsonen.

TBS indsamlet aktivt fra asymptomatiske individer vil blive læst retrospektivt, og eventuelle nystartede asymptomatiske infektioner vil blive tilføjet som malariainfektions-endepunkter, så længe der ikke var nået et klinisk malaria-endepunkt hos samme deltager inden for to uger af den asymptomatiske parasitemi identificeret ved aktiv casedetektering.

Overvågning vil fortsætte forbi det 24-ugers primære endepunkt til mindst 40 uger, med mulighed for at fortsætte i en anden sæson af overvågning, hvis det er berettiget af effekt demonstreret i den første regnsæson og identifikation af finansiering til yderligere opfølgning. Hvis der ikke er fortsættelse, vil det sidste studiebesøg være ved 40 ugers overvågning (42 uger efter anden immunisering). Ved hvert andet uges besøg, hvor blodprøver tages til TBS, og når som helst TBS tages med henblik på at diagnosticere klinisk malaria, vil tørre blodpletter blive indsamlet til mulig senere analyse ved qPCR som et eksplorativt mål.

Før behandling af enhver malariainfektion vil blodprøver blive taget for at muliggøre gennemførelse af genetiske analyser af parasitter, hvilket kunne inkludere sieve-analyse for at afgøre, om mangel på beskyttelse ved vaccination er forbundet med specifikke genetiske varianter.

Efter behandling for malaria vil 28 dages person-tid i risiko blive fratrukket (på grund af beskyttelse givet af piperaquin), og derefter vil overvågning fortsætte for at indsamle data om eventuelle yderligere parasitemier eller kliniske tilfælde.