Ensaio de Campo de Fase 2 da Vacina PfSPZ-LARC2 em Adultos Burquinenses (BFSPZL2)

Este é um ensaio clínico de Fase 2 aleatorizado, duplamente cego, controlado por placebo e unicêntrico. Serão recrutados adultos saudáveis, não grávidas e não lactantes. Mulheres em idade fértil devem concordar com contraceção de alta eficácia durante o período de imunização. Os testes de rastreio incluirão um ECG, serologia para hepatite B e C, teste de VIH, teste de células falciformes, um esfregaço sanguíneo grosso (ESG), contagem de glóbulos brancos, contagem de neutrófilos, contagem de linfócitos, hemoglobina, plaquetas, creatinina, alanina aminotransferase (ALT), bilirrubina, gama-glutamil transferase (GGT) e glicemia em jejum para todos os rastreados para garantir boa saúde geral, e um teste de gravidez para mulheres.

O ensaio comparará um regime de dose única (6x10^5 PfSPZ administrado uma vez) com um regime de duas doses (4x10^5 PfSPZ administrado duas vezes). Existem três grupos:

Grupo 1: duas doses da Vacina PfSPZ-LARC2 (4x10^5 PfSPZ) com quatro semanas de intervalo. Grupo 2: uma dose de placebo de soro fisiológico e uma dose da Vacina PfSPZ-LARC2 (6x10^5 PfSPZ) com quatro semanas de intervalo.

Grupo 3: duas doses de placebo de soro fisiológico com quatro semanas de intervalo. Todos os participantes serão limpos de qualquer parasitemia existente por (minimamente) um tratamento de três dias com artemeter/lumefantrina. Isto será feito 5-6 semanas antes da primeira dose do produto em investigação, para prevenir os conhecidos efeitos imunossupressores da parasitemia na indução de imunidade protetora e para evitar que tais infeções recidivem mais tarde no ensaio. Se, numa visita pré-imunização 2 semanas antes da primeira dose, qualquer participante for positivo por ESG, será retratado com o mesmo regime de artemeter/lumefantrina. A limpeza será repetida 2 semanas antes da segunda dose em todos os participantes. A justificação para garantir o estado negativo por ESG antes de cada imunização baseia-se em dados de dois ensaios de vacinas PfSPZ em África, onde a proteção foi marcadamente diminuída em participantes com parasitemia antes da limpeza duas semanas antes da imunização. Planeamos estender o intervalo entre o pré-tratamento e a imunização de 2 para 5-6 semanas antes da primeira imunização, para dar mais tempo ao sistema imunitário para recuperar dos efeitos da parasitemia. Como a imunização será feita durante a estação seca, quando a malária raramente é transmitida, apenas alguns retratamentos (se algum) poderão ser necessários, apesar do intervalo de 5 a 6 semanas, antes da primeira vacinação. Para a primeira imunização (V1), o grupo 1 receberá uma dose da vacina (4x10^5PfSPZ) e os grupos 2 e 3 receberão uma dose de soro fisiológico (placebo de soro fisiológico). Quatro semanas depois, o grupo 1 receberá uma segunda dose da vacina (4x10^5 PfSPZ), o grupo 2 receberá uma primeira dose da vacina (6x10^5 PfSPZ) e o grupo 3 receberá uma segunda dose de soro fisiológico.

Uma seringa de vacina e uma seringa de soro fisiológico são indistinguíveis, facilitando o desenho duplamente cego. Todas as administrações serão por DVI, um procedimento quase indolor em que uma agulha de calibre estreito é inserida numa veia superficial, é demonstrado refluxo sanguíneo, e o conteúdo da seringa é injetado rapidamente. Monitorização de segurança: A monitorização de eventos adversos (EAs) terá lugar durante o intervalo de 28 dias entre imunizações e durante 28 dias após a segunda imunização (56 dias no total). EAs locais (local da injeção) serão solicitados durante dois dias, EAs sistémicos serão solicitados durante 14 dias e EAs não solicitados serão recolhidos durante 28 dias após cada imunização. Além disso, os participantes serão instruídos a notificar a equipa clínica a qualquer hora, dia ou noite, se desenvolverem sintomas sugestivos de malária. Quaisquer sintomas consistentes com malária serão imediatamente investigados por ESG, que será repetido se os sintomas persistirem - diariamente se o ESG inicial for negativo e os sintomas forem de gravidade grau 1 ou 2, ou a cada 8 a 12 horas se o ESG inicial for negativo e os sintomas forem de gravidade grau 3. Sinais e sintomas de malária incluem febre (temperatura axilar > 37,5°C [>99,5°F]), febre subjetiva, dor de cabeça, tonturas, mal-estar, fadiga, calafrios, tremores, suores, mialgia, artralgia, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, tosse e dor no peito. Finalmente, eventos adversos com assistência médica (EAAMs) e eventos adversos graves (EAGs) serão monitorizados ao longo do ensaio. Testes laboratoriais (contagem de glóbulos brancos, contagem de neutrófilos, contagem de linfócitos, hemoglobina, plaquetas, creatinina, alanina aminotransferase) serão feitos no dia de cada imunização e 7 dias após cada imunização.

Vigilância da malária: Duas semanas após a imunização, começará a vigilância ativa e passiva para malária clínica e infeção por malária. A deteção passiva será alcançada incentivando todos os participantes a reportar imediatamente quaisquer sinais ou sintomas consistentes com malária à equipa clínica, que estará disponível 24/7. Será obtido um ESG o mais rápido possível e lido. Um resultado positivo marcará um endpoint de malária clínica, assumindo que a definição de caso seja cumprida. Também significará um endpoint de infeção por malária.

A vigilância ativa consistirá em obter um ESG a cada duas semanas de toda a coorte do estudo, começando duas semanas após a segunda imunização, independentemente de sintomas. Estes serão lidos em tempo real apenas se houver sinais e sintomas de malária. Em cada visita de duas semanas, os participantes serão lembrados da importância de contactar a equipa clínica se desenvolverem sintomas de malária. O endpoint primário de eficácia será após 24 semanas de vigilância (26 semanas após a imunização). A eficácia também será calculada após as 40 semanas completas de seguimento. Uma contagem sanguínea completa também será obtida às 24 semanas para ver se a vacinação com a Vacina PfSPZ-LARC2 teve algum efeito nas concentrações de hemoglobina no final da estação chuvosa.

ESGs recolhidos ativamente de indivíduos assintomáticos serão lidos retrospetivamente, e quaisquer novas infeções assintomáticas serão adicionadas como endpoints de infeção por malária, desde que não tenha sido alcançado um endpoint de malária clínica no mesmo participante dentro de duas semanas da parasitemia assintomática identificada pela deteção ativa de casos.

A vigilância continuará além do endpoint primário de 24 semanas até pelo menos 40 semanas, com a opção de continuar para uma segunda estação de vigilância se justificado pela eficácia demonstrada durante a primeira estação chuvosa e identificação de financiamento para seguimento adicional. Se não houver continuação, a última visita do estudo será às 40 semanas de vigilância (42 semanas após a segunda imunização). Em cada visita de duas semanas, quando o sangue é colhido para ESG, e a qualquer momento que o ESG seja feito para o diagnóstico de malária clínica, serão recolhidas manchas de sangue seco para possível análise posterior por qPCR como um objetivo exploratório.

Antes de tratar qualquer infeção por malária, serão obtidas amostras de sangue para permitir a realização de análises genéticas dos parasitas, que poderão incluir análise de peneira para determinar se a falta de proteção pela vacinação está associada a variantes genéticas particulares.

Após o tratamento para malária, 28 dias de pessoa-tempo em risco serão descontados (devido à proteção proporcionada pela piperaquina), e depois a vigilância continuará para recolher dados sobre quaisquer parasitemias ou casos clínicos adicionais.