Studio di Fase 2 sul Campo del Vaccino PfSPZ-LARC2 in Adulti Burkinabè (BFSPZL2)

Questo è uno studio clinico di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, monocentrico. Saranno arruolati adulti sani, non in gravidanza e non in allattamento. Le donne in età fertile devono acconsentire a utilizzare metodi contraccettivi ad alta efficacia durante il periodo di immunizzazione. I test di screening includeranno un ECG, sierologia per epatite B e C, test per HIV, test per l'anemia falciforme, uno striscio spesso di sangue (TBS), conta dei globuli bianchi, conta dei neutrofili, conta dei linfociti, emoglobina, piastrine, creatinina, alanina aminotransferasi (ALT), bilirubina, gamma-glutamil transferasi (GGT) e glicemia a digiuno per tutti i soggetti sottoposti a screening per garantire un buono stato di salute generale, e un test di gravidanza per le donne.

Lo studio confronterà un regime a dose singola (6x10^5 PfSPZ somministrati una volta) con un regime a due dosi (4x10^5 PfSPZ somministrati due volte). Ci sono tre gruppi:

Gruppo 1: due dosi del vaccino PfSPZ-LARC2 (4x10^5 PfSPZ) a distanza di quattro settimane. Gruppo 2: una dose di placebo di soluzione fisiologica e una dose del vaccino PfSPZ-LARC2 (6x10^5 PfSPZ) a distanza di quattro settimane.

Gruppo 3: due dosi di placebo di soluzione fisiologica a distanza di quattro settimane. Tutti i partecipanti saranno liberati da qualsiasi parassitemia esistente attraverso (minimamente) un ciclo di trattamento di tre giorni con artemeter/lumefantrina. Questo sarà effettuato 5-6 settimane prima della prima dose del prodotto in studio, per prevenire gli effetti immunosoppressivi noti della parassitemia sull'induzione dell'immunità protettiva e per evitare che tali infezioni recidivino successivamente nello studio. Se, durante una visita pre-immunizzazione 2 settimane prima della prima dose, un partecipante risulta positivo al TBS, verrà ritrattato con lo stesso regime di artemeter/lumefantrina. La clearance verrà ripetuta 2 settimane prima della seconda dose in tutti i partecipanti. La giustificazione per garantire lo stato negativo al TBS prima di ogni immunizzazione si basa sui dati di due studi sui vaccini PfSPZ in Africa, dove la protezione era marcatamente ridotta nei partecipanti con parassitemia prima della clearance due settimane prima dell'immunizzazione. Pianifichiamo di estendere l'intervallo tra il pre-trattamento e l'immunizzazione da 2 a 5-6 settimane prima della prima immunizzazione, per fornire più tempo al sistema immunitario per riprendersi dagli effetti della parassitemia. Poiché l'immunizzazione verrà effettuata durante la stagione secca, quando la malaria viene raramente trasmessa, potrebbero essere necessari solo pochi ritrattamenti (se presenti), nonostante l'intervallo di 5-6 settimane, prima della prima vaccinazione. Per la prima immunizzazione (V1), il gruppo 1 riceverà una dose di vaccino (4x10^5 PfSPZ) e i gruppi 2 e 3 riceveranno una dose di soluzione fisiologica (placebo di soluzione fisiologica). Quattro settimane dopo, il gruppo 1 riceverà una seconda dose di vaccino (4x10^5 PfSPZ), il gruppo 2 riceverà una prima dose di vaccino (6x10^5 PfSPZ) e il gruppo 3 riceverà una seconda dose di soluzione fisiologica.

Una siringa di vaccino e una siringa di soluzione fisiologica sono indistinguibili, facilitando il disegno in doppio cieco. Tutte le somministrazioni saranno effettuate per via endovenosa diretta (DVI), una procedura quasi indolore in cui un ago di calibro ridotto viene inserito in una vena superficiale, viene dimostrato il reflusso di sangue e il contenuto della siringa viene iniettato rapidamente. Monitoraggio della sicurezza: Il monitoraggio degli eventi avversi (AE) avverrà durante l'intervallo di 28 giorni tra le immunizzazioni e per 28 giorni dopo la seconda immunizzazione (56 giorni in totale). Gli AE locali (sito di iniezione) saranno sollecitati per due giorni, gli AE sistemici saranno sollecitati per 14 giorni e gli AE non sollecitati saranno raccolti per 28 giorni dopo ogni immunizzazione. Inoltre, ai partecipanti verrà istruito di notificare al team clinico giorno o notte se si sviluppano sintomi suggestivi di malaria. Qualsiasi sintomo compatibile con la malaria sarà immediatamente indagato con TBS, che verrà ripetuto se i sintomi persistono - giornalmente se il TBS iniziale è negativo e i sintomi sono di grado 1 o 2 di gravità, o ogni 8-12 ore se il TBS iniziale è negativo e i sintomi sono di grado 3 di gravità. Segni e sintomi della malaria includono febbre (temperatura ascellare > 37,5°C [>99,5°F]), febbre soggettiva, mal di testa, vertigini, malessere, affaticamento, brividi, scosse, sudorazione, mialgia, artralgia, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, tosse e dolore toracico. Infine, gli eventi avversi con assistenza medica (MAAE) e gli eventi avversi gravi (SAE) saranno monitorati per tutta la durata dello studio. Test di laboratorio (conta dei globuli bianchi, conta dei neutrofili, conta dei linfociti, emoglobina, piastrine, creatinina, alanina aminotransferasi) verranno effettuati il giorno di ogni immunizzazione e 7 giorni dopo ogni immunizzazione.

Sorveglianza per la malaria: Due settimane dopo l'immunizzazione, inizierà la sorveglianza attiva e passiva per la malaria clinica e l'infezione malarica. Il rilevamento passivo sarà raggiunto incoraggiando tutti i partecipanti a segnalare immediatamente al team clinico, disponibile 24/7, qualsiasi segno o sintomo compatibile con la malaria. Un TBS verrà ottenuto il più rapidamente possibile e letto. Un risultato positivo segnerà un endpoint di malaria clinica, supponendo che la definizione di caso sia soddisfatta. Significherà anche un endpoint di infezione malarica.

La sorveglianza attiva consisterà nell'ottenere un TBS ogni due settimane dall'intera coorte dello studio a partire da due settimane dopo la seconda immunizzazione, indipendentemente dai sintomi. Questi verranno letti in tempo reale solo se ci sono segni e sintomi di malaria. Ad ogni visita bisettimanale, ai partecipanti verrà ricordata l'importanza di contattare il team clinico se sviluppano sintomi di malaria. L'endpoint primario di efficacia sarà dopo 24 settimane di sorveglianza (26 settimane dopo l'immunizzazione). L'efficacia sarà anche calcolata dopo i completi 40 settimane di follow-up. Un emocromo completo verrà anche ottenuto a 24 settimane per vedere se la vaccinazione con il vaccino PfSPZ-LARC2 ha avuto qualche effetto sulle concentrazioni di emoglobina alla fine della stagione delle piogge.

I TBS raccolti attivamente da individui asintomatici saranno letti retrospettivamente, e qualsiasi nuova infezione asintomatica sarà aggiunta come endpoint di infezione malarica purché non sia stato raggiunto un endpoint di malaria clinica nello stesso partecipante entro due settimane dalla parassitemia asintomatica identificata dal rilevamento attivo dei casi.

La sorveglianza continuerà oltre l'endpoint primario di 24 settimane fino ad almeno 40 settimane, con l'opzione di continuare per una seconda stagione di sorveglianza se giustificata dall'efficacia dimostrata durante la prima stagione delle piogge e dall'identificazione di fondi per follow-up aggiuntivo. Se non c'è continuazione, l'ultima visita dello studio sarà a 40 settimane di sorveglianza (42 settimane dopo la seconda immunizzazione). Ad ogni visita bisettimanale quando viene prelevato sangue per TBS e in qualsiasi momento in cui viene effettuato un TBS per diagnosticare la malaria clinica, verranno raccolti campioni di sangue essiccato per possibili analisi successive mediante qPCR come obiettivo esplorativo.

Prima di trattare qualsiasi infezione malarica, verranno ottenuti campioni di sangue per consentire di condurre analisi genetiche dei parassiti, che potrebbero includere analisi di setaccio per determinare se la mancanza di protezione da vaccinazione è associata a particolari varianti genetiche.

Dopo il trattamento per la malaria, 28 giorni di tempo-persona a rischio saranno esclusi (a causa della protezione fornita dalla piperachina), e poi la sorveglianza continuerà per raccogliere dati su eventuali ulteriori parassitemie o casi clinici.