Fáze 2 polní studie vakcíny PfSPZ-LARC2 u dospělých v Burkině Faso (BFSPZL2)

Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, jednocentrová klinická studie fáze 2. Do studie budou zařazeni zdraví dospělí, kteří nejsou těhotní a nekojí. Ženy v reprodukčním věku musí souhlasit s vysoce účinnou antikoncepcí během období očkování. Screeningové testy budou zahrnovat EKG, sérologii hepatitidy B a C, testování na HIV, test na srpkovitou anémii, tlustý krevní nátěr (TBS), počet bílých krvinek, počet neutrofilů, počet lymfocytů, hemoglobin, krevní destičky, kreatinin, alaninaminotransferázu (ALT), bilirubin, gama-glutamyltransferázu (GGT) a hladinu glukózy v krvi nalačno u všech vyšetřovaných osob, aby se zajistilo celkové dobré zdraví, a těhotenský test u žen.

Studie bude porovnávat jednodávkový režim (6x10^5 PfSPZ podaných jednou) s dvoudávkovým režimem (4x10^5 PfSPZ podaných dvakrát). Existují tři skupiny:

Skupina 1: dvě dávky vakcíny PfSPZ-LARC2 (4x10^5 PfSPZ) s odstupem čtyř týdnů. Skupina 2: jedna dávka placeba s normálním fyziologickým roztokem a jedna dávka vakcíny PfSPZ-LARC2 (6x10^5 PfSPZ) s odstupem čtyř týdnů.

Skupina 3: dvě dávky placeba s normálním fyziologickým roztokem s odstupem čtyř týdnů. Všichni účastníci budou zbaveni jakékoli stávající parasitemie (minimálně) třítýdenním léčebným cyklem artemetheru/lumefantrinu. Toto bude provedeno 5–6 týdnů před první dávkou zkoumaného produktu, aby se zabránilo známým imunosupresivním účinkům parasitemie na indukci ochranné imunity a aby se zabránilo recidivě takových infekcí později v průběhu studie. Pokud bude při předimunizační návštěvě 2 týdny před první dávkou jakýkoli účastník pozitivní na TBS, bude znovu léčen stejným režimem artemetheru/lumefantrinu. Eliminace bude opakována 2 týdny před druhou dávkou u všech účastníků. Oprávněnost zajištění negativního stavu TBS před každou imunizací je založena na datech ze dvou studií vakcín PfSPZ v Africe, kde byla ochrana výrazně snížena u účastníků s parasitemií před eliminací dva týdny před imunizací. Plánujeme prodloužit interval mezi předléčbou a imunizací ze 2 na 5–6 týdnů před první imunizací, abychom poskytli více času pro zotavení imunitního systému z účinků parasitemie. Protože imunizace bude provedena během suchého období, kdy se malárie zřídka přenáší, může být potřeba jen několik opětovných léčebných postupů (pokud vůbec), navzdory 5–6týdennímu intervalu před prvním očkováním. Pro první imunizaci (V1) obdrží skupina 1 jednu dávku vakcíny (4x10^5 PfSPZ) a skupiny 2 a 3 obdrží jednu dávku normálního fyziologického roztoku (placebo s normálním fyziologickým roztokem). O čtyři týdny později obdrží skupina 1 druhou dávku vakcíny (4x10^5 PfSPZ), skupina 2 obdrží první dávku vakcíny (6x10^5 PfSPZ) a skupina 3 obdrží druhou dávku normálního fyziologického roztoku.

Stříkačka s vakcínou a stříkačka s normálním fyziologickým roztokem jsou nerozlišitelné, což usnadňuje dvojitě zaslepený design. Všechna podání budou provedena metodou DVI, což je téměř bezbolestný postup, při kterém je tenká jehla zavedena do povrchové žíly, je prokázán zpětný tok krve a obsah stříkačky je rychle vstříknut. Monitorování bezpečnosti: Monitorování nežádoucích účinků (AE) bude probíhat během 28denního intervalu mezi imunizacemi a po dobu 28 dnů po druhé imunizaci (celkem 56 dnů). Lokální (místo vpichu) AE budou vyžádány po dobu dvou dnů, systémové AE budou vyžádány po dobu 14 dnů a nevyžádané AE budou shromažďovány po dobu 28 dnů po každé imunizaci. Dále budou účastníci poučeni, aby klinický tým informovali ve dne v noci, pokud se objeví příznaky naznačující malárii. Jakékoli příznaky odpovídající malárii budou okamžitě vyšetřeny pomocí TBS, které bude opakováno, pokud příznaky přetrvávají – denně, pokud je počáteční TBS negativní a příznaky jsou závažnosti stupně 1 nebo 2, nebo každých 8 až 12 hodin, pokud je počáteční TBS negativní a příznaky jsou závažnosti stupně 3. Příznaky a projevy malárie zahrnují horečku (axilární teplota > 37,5 °C [>99,5 °F]), subjektivní horečku, bolest hlavy, závratě, malátnost, únavu, zimnici, třesavku, pocení, myalgii, artralgii, nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha, kašel a bolesti na hrudi. Nakonec budou během celé studie monitorovány nežádoucí účinky vyžadující lékařskou péči (MAAE) a závažné nežádoucí účinky (SAE). Laboratorní testy (počet bílých krvinek, počet neutrofilů, počet lymfocytů, hemoglobin, krevní destičky, kreatinin, alaninaminotransferáza) budou provedeny v den každé imunizace a 7 dnů po každé imunizaci.

Surveillance malárie: Dva týdny po imunizaci začne aktivní a pasivní surveillance klinické malárie a malarické infekce. Pasivní detekce bude dosažena tím, že všichni účastníci budou vybízeni k okamžitému nahlášení jakýchkoli příznaků nebo projevů odpovídajících malárii klinickému týmu, který bude k dispozici 24/7. TBS bude provedeno co nejrychleji a přečteno. Pozitivní výsledek bude označovat klinický koncový bod malárie, za předpokladu, že je splněna definice případu. Bude také znamenat koncový bod malarické infekce.

Aktivní surveillance bude spočívat v provedení TBS každé dva týdny od celé kohorty studie začínající dva týdny po druhé imunizaci, bez ohledu na příznaky. Ty budou čteny v reálném čase pouze v případě, že se objeví příznaky malárie. Při každé dvoutýdenní návštěvě budou účastníci připomínáni důležitost kontaktování klinického týmu, pokud se u nich objeví příznaky malárie. Primární účinnostní koncový bod bude po 24 týdnech surveillance (26 týdnů po imunizaci). Účinnost bude také vypočítána po celých 40 týdnech sledování. Kompletní krevní obraz bude také proveden po 24 týdnech, aby se zjistilo, zda očkování vakcínou PfSPZ-LARC2 mělo nějaký vliv na koncentrace hemoglobinu na konci období dešťů.

TBS aktivně odebrané od asymptomatických jedinců bude přečteno retrospektivně a jakékoli nově vzniklé asymptomatické infekce budou přidány jako koncové body malarické infekce, pokud u stejného účastníka nebyl dosažen klinický koncový bod malárie do dvou týdnů od asymptomatické parasitemie zjištěné aktivním vyhledáváním případů.

Surveillance bude pokračovat po primárním koncovém bodě 24 týdnů až do alespoň 40 týdnů, s možností pokračovat pro druhou sezónu surveillance, pokud to bude odůvodněno účinností prokázanou během první období dešťů a identifikací financování pro další sledování. Pokud nebude pokračování, poslední návštěva studie bude po 40 týdnech surveillance (42 týdnů po druhé imunizaci). Při každé dvoutýdenní návštěvě, kdy je odebírána krev pro TBS, a kdykoli je TBS prováděno za účelem diagnostiky klinické malárie, budou odebrány sušené krevní kapky pro případnou pozdější analýzu pomocí qPCR jako průzkumného cíle.

Před léčbou jakékoli malarické infekce budou odebrány vzorky krve, aby bylo možné provést genetické analýzy parazitů, které by mohly zahrnovat síťovou analýzu k určení, zda nedostatek ochrany očkováním souvisí s konkrétními genetickými variantami.

Po léčbě malárie bude 28 dnů osobního času v riziku odečteno (kvůli ochraně poskytované piperachinem) a poté bude surveillance pokračovat ke sběru dat o jakýchkoli dalších parasitemiích nebo klinických případech.