Fältförsök i fas 2 med vaccinet PfSPZ-LARC2 hos vuxna i Burkina Faso (BFSPZL2)

Detta är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, encentrum Fas 2 klinisk prövning. Friska, icke gravida, icke ammande vuxna kommer att rekryteras. Kvinnor i fertil ålder måste samtycka till hög effektivt preventivmedel under vaccinationsperioden. Screeningtester kommer att inkludera EKG, hepatit B och C-serologi, HIV-testning, sickelcellstest, tjockt blodutstryk (TBS), vitblodskroppar, neutrofilantal, lymfocytantal, hemoglobin, trombocyter, kreatinin, alaninaminotransferas (ALT), bilirubin, gammaglutamyltransferas (GGT) och fastande blodsocker för alla screeningdeltagare för att säkerställa överlag god hälsa, samt ett graviditetstest för kvinnor.

Prövningen kommer att jämföra ett enkeldosregim (6x10^5 PfSPZ administrerat en gång) med ett tvådosregim (4x10^5 PfSPZ administrerat två gånger). Det finns tre grupper:

Grupp 1: två doser av PfSPZ-LARC2-vaccinet (4x10^5 PfSPZ) med fyra veckors mellanrum. Grupp 2: en dos av normal saline-placebo och en dos av PfSPZ-LARC2-vaccinet (6x10^5 PfSPZ) med fyra veckors mellanrum.

Grupp 3: två doser av normal saline-placebo med fyra veckors mellanrum. Alla deltagare kommer att rensas från befintlig parasitemi genom (minst) en tre dagars behandlingskurs med artemether/lumefantrin. Detta kommer att göras 5–6 veckor före första dosen av undersökningsprodukten, för att förhindra de kända immunosuppressiva effekterna av parasitemi på induktionen av skyddande immunitet och för att förhindra att sådana infektioner återuppstår senare i prövningen. Om någon deltagare vid ett förimmuniseringsbesök 2 veckor före första dosen är positiv vid TBS, kommer de att behandlas om med samma regimen av artemether/lumefantrin. Rensning kommer att upprepas 2 veckor före andra dosen hos alla deltagare. Motiveringen för att säkerställa TBS-negativ status före varje immunisering baseras på data från två prövningar av PfSPZ-vacciner i Afrika där skydd var markant minskat hos deltagare med parasitemi före rensning två veckor före immunisering. Vi planerar att förlänga intervallet mellan förebehandling och immunisering från 2 till 5–6 veckor före första immuniseringen, för att ge mer tid åt immunsystemet att återhämta sig från effekterna av parasitemi. Eftersom immunisering kommer att ske under torrsäsongen när malaria sällan överförs, kan endast några få ombehandlingar (om några) krävas, trots 5–6 veckors gap, före första vaccinationen. För första immuniseringen (V1) kommer grupp 1 att få en dos vaccin (4x10^5 PfSPZ) och grupp 2 och 3 kommer att få en dos normal saline (normal saline-placebo). Fyra veckor senare kommer grupp 1 att få en andra dos vaccin (4x10^5 PfSPZ), grupp 2 kommer att få en första dos vaccin (6x10^5 PfSPZ) och grupp 3 kommer att få en andra dos normal saline.

En spruta med vaccin och en spruta med normal saline är omöjliga att särskilja, vilket underlättar den dubbelblinda designen. Alla administrationer kommer att ske genom DVI, en nästan smärtfri procedur där en smal nål införs i en ytlig ven, blodåterflöde demonstreras och innehållet i sprutan injiceras snabbt. Säkerhetsövervakning: Övervakning för biverkningar (AEs) kommer att ske under 28-dagarsintervallet mellan immuniseringar och i 28 dagar efter den andra immuniseringen (56 dagar totalt). Lokala (injektionsplats) AEs kommer att efterfrågas i två dagar, systemiska AEs kommer att efterfrågas i 14 dagar och oefterfrågade AEs kommer att samlas in i 28 dagar efter varje immunisering. Dessutom kommer deltagare att instrueras att meddela kliniska teamet dag eller natt om symtom som tyder på malaria utvecklas. Alla symtom som är förenliga med malaria kommer omedelbart att undersökas med TBS, vilket kommer att upprepas om symtomen pågår – dagligen om initial TBS är negativ och symtomen är grad 1 eller 2 i svårighetsgrad, eller var 8 till 12 timmar om initial TBS är negativ och symtomen är grad 3 i svårighetsgrad. Malariasymtom inkluderar feber (axillärtemperatur > 37,5°C [>99,5°F]), subjektiv feber, huvudvärk, yrsel, illamående, trötthet, frossa, rigor, svettningar, muskelvärk, ledvärk, illamående, kräkningar, diarré, magsmärtor, hosta och bröstsmärtor. Slutligen kommer medicinskt vårdade biverkningar (MAAEs) och allvarliga biverkningar (SAEs) att övervakas under hela prövningen. Laboratorietester (vitblodskroppar, neutrofilantal, lymfocytantal, hemoglobin, trombocyter, kreatinin, alaninaminotransferas) kommer att göras på dagen för varje immunisering och 7 dagar efter varje immunisering.

Övervakning för malaria: Två veckor efter immunisering kommer aktiv och passiv övervakning för klinisk malaria och malariainfektion att börja. Passiv detektering kommer att uppnås genom att uppmuntra alla deltagare att omedelbart rapportera alla tecken eller symtom som är förenliga med malaria till kliniska teamet, som kommer att vara tillgängligt dygnet runt. En TBS kommer att tas så snart som möjligt och läsas. Ett positivt resultat kommer att markera en klinisk malariaändpunkt, förutsatt att falldefinitionen uppfylls. Det kommer också att betyda en malariainfektionsändpunkt.

Aktiv övervakning kommer att bestå av att ta en TBS varannan vecka från hela studiekohorten två veckor efter den andra immuniseringen, oavsett symtom. Dessa kommer att läsas i realtid endast om det finns malariatecken och symtom. Vid varannan veckobesök kommer deltagare att påminnas om vikten av att kontakta kliniska teamet om de utvecklar malariasymtom. Den primära effektändpunkten kommer att vara efter 24 veckors övervakning (26 veckor efter immunisering). Effekt kommer också att beräknas efter hela 40 veckors uppföljning. Ett fullständigt blodstatus kommer också att tas vid 24 veckor för att se om vaccination med PfSPZ-LARC2-vaccinet hade någon effekt på hemoglobinkoncentrationer i slutet av regnperioden.

TBS som samlats in aktivt från asymptomatiska individer kommer att läsas retrospektivt, och alla nya asymptomatiska infektioner kommer att läggas till som malariainfektionsändpunkter så länge det inte nåddes någon klinisk malariaändpunkt hos samma deltagare inom två veckor från den asymptomatiska parasitemin identifierad genom aktiv falldetektering.

Övervakning kommer att fortsätta förbi den primära 24-veckorsändpunkten till minst 40 veckor, med möjlighet att fortsätta för en andra säsong av övervakning om motiverat av effekt som visats under första regnperioden och identifiering av finansiering för ytterligare uppföljning. Om det inte finns någon fortsättning kommer det sista studiebesöket att vara vid 40 veckors övervakning (42 veckor efter andra immuniseringen). Vid varannan veckobesök när blod provtas för TBS och när som helst TBS görs för att diagnostisera klinisk malaria, kommer torkade blodfläckar att samlas in för eventuell senare analys med qPCR som ett explorativt syfte.

Innan någon malariainfektion behandlas kommer blodprover att tas för att möjliggöra genetisk analys av parasiter, vilket kan inkludera sieve-analys för att avgöra om brist på skydd genom vaccination är associerat med specifika genetiska varianter.

Efter behandling för malaria kommer 28 dagars persontid i risk att diskonteras (på grund av skydd som tillhandahålls av piperakin), och sedan kommer övervakning att fortsätta för att samla data om ytterligare parasitemier eller kliniska fall.