Fase 2-veldproef van het PfSPZ-LARC2-vaccin bij volwassenen in Burkina Faso (BFSPZL2)

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, monocentrische fase 2 klinische studie. Gezonde, niet-zwangere, niet-lacterende volwassenen worden geïncludeerd. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met hoogwerkzame anticonceptie gedurende de immunisatieperiode. Screeningtests omvatten een ECG, hepatitis B- en C-serologie, HIV-test, sikkelceltest, een dikke bloeduitstrijk (DBU), wittebloedcellentelling, neutrofielentelling, lymfocytentelling, hemoglobine, bloedplaatjes, creatinine, alanine-aminotransferase (ALT), bilirubine, gamma-glutamyltransferase (GGT) en een nuchtere bloedglucose voor alle gescreenden om een algemene goede gezondheid te verzekeren, en een zwangerschapstest voor vrouwen.

De studie vergelijkt een eenmalige doseringsregime (6x10^5 PfSPZ eenmaal toegediend) met een tweedelige doseringsregime (4x10^5 PfSPZ tweemaal toegediend). Er zijn drie groepen:

Groep 1: twee doses PfSPZ-LARC2-vaccin (4x10^5 PfSPZ) met vier weken tussen. Groep 2: één dosis normaal zoutoplossing-placebo en één dosis PfSPZ-LARC2-vaccin (6x10^5 PfSPZ) met vier weken tussen.

Groep 3: twee doses normaal zoutoplossing-placebo met vier weken tussen. Alle deelnemers worden vrijgemaakt van bestaande parasitemie door (minimaal) een driedaagse behandelingskuur met artemether/lumefantrine. Dit wordt gedaan 5-6 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct, om de bekende immunosuppressieve effecten van parasitemie op de inductie van beschermende immuniteit te voorkomen en om te voorkomen dat dergelijke infecties later in de studie terugkeren. Als tijdens een pre-immunisatiebezoek 2 weken vóór de eerste dosis een deelnemer positief is bij DBU, wordt deze opnieuw behandeld met hetzelfde regime van artemether/lumefantrine. Vrijmaking wordt herhaald 2 weken vóór de tweede dosis bij alle deelnemers. De rechtvaardiging voor het verzekeren van DBU-negatieve status vóór elke immunisatie is gebaseerd op gegevens uit twee studies van PfSPZ-vaccins in Afrika, waarbij bescherming aanzienlijk verminderd was bij deelnemers met parasitemie vóór vrijmaking twee weken vóór immunisatie. We plannen het interval tussen pre-behandeling en immunisatie te verlengen van 2 naar 5-6 weken vóór de eerste immunisatie, om meer tijd te bieden voor het immuunsysteem om te herstellen van de effecten van parasitemie. Omdat immunisatie plaatsvindt tijdens het droge seizoen, wanneer malaria zelden wordt overgedragen, zijn mogelijk slechts enkele herbehandelingen (indien van toepassing) nodig, ondanks het interval van 5 tot 6 weken vóór de eerste vaccinatie. Voor de eerste immunisatie (V1) krijgt groep 1 één dosis vaccin (4x10^5 PfSPZ) en groepen 2 en 3 krijgen één dosis normaal zoutoplossing (normaal zoutoplossing-placebo). Vier weken later krijgt groep 1 een tweede dosis vaccin (4x10^5 PfSPZ), groep 2 krijgt een eerste dosis vaccin (6x10^5 PfSPZ) en groep 3 krijgt een tweede dosis normaal zoutoplossing.

Een spuit met vaccin en een spuit met normaal zoutoplossing zijn niet van elkaar te onderscheiden, wat de dubbelblinde opzet vergemakkelijkt. Alle toedieningen gebeuren via DVI, een vrijwel pijnloze procedure waarbij een dunne naald in een oppervlakkige ader wordt ingebracht, bloedterugstroming wordt aangetoond en de inhoud van de spuit snel wordt geïnjecteerd. Veiligheidsmonitoring: Monitoring voor bijwerkingen (AEs) vindt plaats tijdens het interval van 28 dagen tussen immunisaties en gedurende 28 dagen na de tweede immunisatie (56 dagen in totaal). Lokale (injectieplaats) AEs worden opgevraagd gedurende twee dagen, systemische AEs gedurende 14 dagen en niet-opgevraagde AEs worden verzameld gedurende 28 dagen na elke immunisatie. Daarnaast krijgen deelnemers de instructie om het klinische team dag en nacht te waarschuwen als symptomen die op malaria wijzen zich ontwikkelen. Elke symptomen die consistent zijn met malaria worden onmiddellijk onderzocht met DBU, wat wordt herhaald als symptomen aanhouden - dagelijks als de initiële DBU negatief is en symptomen ernstigheidsgraad 1 of 2 hebben, of elke 8 tot 12 uur als de initiële DBU negatief is en symptomen ernstigheidsgraad 3 hebben. Malaria-tekenen en -symptomen omvatten koorts (axillaire temperatuur > 37,5°C [>99,5°F]), subjectieve koorts, hoofdpijn, duizeligheid, malaise, vermoeidheid, koude rillingen, rigors, zweten, spierpijn, gewrichtspijn, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, hoest en pijn op de borst. Ten slotte worden medisch behandelde bijwerkingen (MAAEs) en ernstige bijwerkingen (SAEs) gedurende de gehele studie gemonitord. Laboratoriumtests (wittebloedcellentelling, neutrofielentelling, lymfocytentelling, hemoglobine, bloedplaatjes, creatinine, alanine-aminotransferase) worden uitgevoerd op de dag van elke immunisatie en 7 dagen na elke immunisatie.

Surveillance voor malaria: Twee weken na immunisatie begint actieve en passieve surveillance voor klinische malaria en malaria-infectie. Passieve detectie wordt bereikt door alle deelnemers aan te moedigen om onmiddellijk tekenen of symptomen die consistent zijn met malaria te melden aan het klinische team, dat 24/7 beschikbaar is. Een DBU wordt zo snel mogelijk afgenomen en gelezen. Een positief resultaat markeert een klinisch malaria-eindpunt, ervan uitgaande dat de casusdefinitie wordt voldaan. Het markeert ook een malaria-infectie-eindpunt.

Actieve surveillance bestaat uit het afnemen van een DBU om de twee weken van de gehele studiecohort, beginnend twee weken na de tweede immunisatie, ongeacht symptomen. Deze worden alleen real-time gelezen als er malaria-tekenen en -symptomen zijn. Bij elk tweewekelijks bezoek worden deelnemers herinnerd aan het belang van contact opnemen met het klinische team als ze malaria-symptomen ontwikkelen. Het primaire werkzaamheidseindpunt is na 24 weken surveillance (26 weken na immunisatie). Werkzaamheid wordt ook berekend na de volledige 40 weken follow-up. Een volledige bloedtelling wordt ook afgenomen na 24 weken om te zien of vaccinatie met PfSPZ-LARC2-vaccin enig effect had op hemoglobineconcentraties aan het einde van het regenseizoen.

DBU's die actief zijn verzameld van asymptomatische individuen worden retrospectief gelezen, en elke nieuw ontstane asymptomatische infectie wordt toegevoegd als malaria-infectie-eindpunt, zolang er geen klinisch malaria-eindpunt is bereikt bij dezelfde deelnemer binnen twee weken na de asymptomatische parasitemie geïdentificeerd door actieve casusdetectie.

Surveillance gaat door na het primaire eindpunt van 24 weken tot minimaal 40 weken, met een optie om door te gaan voor een tweede seizoen surveillance als gerechtvaardigd door werkzaamheid aangetoond tijdens het eerste regenseizoen en identificatie van financiering voor aanvullende follow-up. Als er geen voortzetting is, is het laatste studiebezoek na 40 weken surveillance (42 weken na tweede immunisatie). Bij elk tweewekelijks bezoek wanneer bloed wordt afgenomen voor DBU en op elk moment dat DBU wordt gemaakt voor het diagnosticeren van klinische malaria, worden gedroogde bloedvlekken verzameld voor mogelijke latere analyse door qPCR als een exploratief doel.

Vóór de behandeling van elke malaria-infectie worden bloedmonsters verkregen om genetische analyses van parasieten uit te voeren, wat zeefanalyse kan omvatten om te bepalen of gebrek aan bescherming door vaccinatie geassocieerd is met specifieke genetische varianten.

Na behandeling voor malaria worden 28 dagen persoons-tijd in risico afgetrokken (vanwege bescherming geboden door piperaquine), en vervolgens gaat surveillance door om gegevens te verzamelen over eventuele aanvullende parasitemieën of klinische gevallen.