光干渉断層計評価を伴うおよび伴わない石灰化病変に対する最適治療法としての体外衝撃波結石破砕術対バルーン血管形成術 (LOCATION)

LOCATION Studyは、前向き、多施設共同、2x2因子化ランダム化比較試験です。

試験施設数：中国国内約50施設。

試験目的：

目的1：冠動脈内リトトリプシー（IVL）とバルーン血管形成術（BA）の有効性と安全性を比較し、ステント留置前の重度冠動脈石灰化病変の前処置として評価する。

目的2：光干渉断層法（OCT）ガイド下ステント留置術と血管造影ガイド下ステント留置術の有効性を、重度冠動脈石灰化病変において比較評価する。

試験仮説：

仮説1：重度石灰化冠動脈病変に対するIVL前処置は、BA前処置と比較して、3年時の標的病変血管不全（TVF：心臓死、標的病変血管心筋梗塞[TVMI]、または臨床的に必要な標的病変血管再血行再建術[TVR]の複合エンドポイント）のリスクを低減する。

仮説2：OCTガイド下経皮的冠動脈インターベンション（PCI）は、重度冠動脈石灰化病変において、血管造影ガイド下PCIと比較して、3年時のTVFリスクを低減する。

試験対象集団：血管造影上、1つ以上の重度石灰化冠動脈病変を有する患者。

試験デバイス：

IVLデバイス：SoniCrackerTM Coronary IVL Therapy System（上海ブルーセイル・ボーユアン医療技術有限公司） BAデバイス：高圧バルーン、スコアリングバルーン、カッティングバルーンを含む、ブランド制限なく市販承認済みの標準バルーン血管形成術デバイス OCTデバイス：Intravascular Imaging System（南京フォルスマン医療技術有限公司）

フォローアップ訪問：

フォローアップ期間は最短1年から最長3年です。 退院時、30日（±7日）、180日（±7日）、1年（±30日）、2年（±30日）、3年（±30日）に診察または電話によるフォローアップを実施します。 最終患者が1年フォローアップに到達した時点で、30日以内にフォローアップを受けていない全患者に対して追加の「一斉訪問」を実施します。 この一斉訪問以降、追加訪問は実施しません。

期間：本試験の期間は約4年と予想されます。

サンプルサイズ計算：

本試験は3,060名の患者を登録予定であり、サンプルサイズ計算は主要エンドポイントであるTVFの累積発生率に基づいています。

仮説1について：BA群におけるTVF率は、1年、2年、3年フォローアップ時点でそれぞれ7.0%、12.5%、16.0%と予想されます。 25%のリスク低減（すなわち、IVL群とBA群のハザード比[HR]が0.75）を仮定すると、IVL群におけるTVF率は、1年、2年、3年フォローアップ時点でそれぞれ5.3%、9.4%、12.0%と推定されます。 被験者登録期間は3年と予想され、年間登録率はそれぞれ30%、40%、30%です。 両群での5%の脱落率を考慮し、合計3,060名のランダム化患者は、両側α水準0.05で帰無仮説を棄却する80%の検出力を提供します。

仮説2について：血管造影ガイド群におけるTVF率は、1年、2年、3年フォローアップ時点でそれぞれ7.7%、13.8%、17.6%と予想されます。 27%のリスク低減（すなわち、OCTガイド群と血管造影ガイド群のHRが0.73）を仮定すると、OCTガイド群におけるTVF率は、1年、2年、3年フォローアップ時点でそれぞれ5.6%、10.1%、12.9%と推定されます。 被験者登録期間は3年と予想され、年間登録率はそれぞれ30%、40%、30%です。 両群での5%の脱落率を考慮し、合計2,326名のランダム化患者は、両側α水準0.05で帰無仮説を棄却する80%の検出力を提供します。 合計3,060名の被験者では、帰無仮説を棄却する89.6%の検出力があります。

仮説1と2の間の交互作用は予想されません。すなわち、OCTガイドの有益性は、重度石灰化病変に対するIVLおよびBA前処置の両方の後で同程度に得られると予想されるため、多重性の調整は不要です。 したがって、合計3,060名の被験者を計画しており、各群（IVL vs. BA血管準備、およびOCT vs. 血管造影ガイド）に1,530名ずつ割り当てます。

背景：

冠動脈疾患（CAD）は、世界的な健康に大きな負担を課す主要な心血管疾患です。 経皮的冠動脈インターベンション（PCI）は、CADに対する有効な治療戦略として、臨床現場でますます利用されています。 人口の高齢化に伴い、冠動脈石灰化病変の割合と重症度は漸増しています。 重度石灰化病変は、冠動脈インターベンションの技術的難易度を著しく高め、心血管インターベンション医に大きな課題を課す、CADにおいて最も一般的な複雑病変亜型の一つです。 特に、石灰化病変を有する患者では、周術期合併症および長期主要心血管イベント（MACE）の発生率が有意に高くなります。 [1] 石灰化病変の前処置には、通常、高圧非コンプライアントバルーン、カッティングバルーン、スコアリングバルーンなどの特殊バルーン、および冠動脈アテレクトミーが用いられます。 しかし、これらのアプローチには一定の限界があります。 例えば、冠動脈アテレクトミーは、石灰化プラークの切除により病変のコンプライアンスを改善し、内腔を拡大しますが、遠位塞栓のリスクを高め、スロー・フローやノー・リフローを引き起こす可能性があります。 さらに、その複雑さから広範な採用が妨げられています。 一方、カッティングバルーンやスコアリングバルーンは、重度石灰化における臨床転帰の改善を証明されていません。

冠動脈内リトトリプシー（IVL）は、泌尿器科のリトトリプシー技術に由来します。 IVLシステムは、バルーン内に収容された小型化・配列化されたリトトリプシーエミッターで構成され、石灰化部位で局所的な場効果を生成し、冠動脈石灰化治療のためのエネルギー送達を最適化します。 このプロセスは、血管壁の固有の弾性線維成分の完全性を維持しながら血管コンプライアンスを改善し、血管損傷を低減します。 DISRUPT CAD I試験（NCT02650128）[2]は、IVLを調査した最初の研究で、60名の患者を登録し、IVLのデバイス成功率98%を示しました。 IVL後、全患者で薬剤溶出ステント（DES）の留置に成功しました。 その後、DISRUPT CAD II（NCT03328949）[3]、DISRUPT CAD III（NCT03595176）[4-5]、Disrupt CAD IV（NCT04151628）[6-7]を含む一連の前向き多施設共同研究が実施され、重度冠動脈石灰化病変の管理におけるIVLの有効性と安全性が示されました。

SoniCrackerTM Coronary Intravascular Lithotripsy Therapy Systemは、上海ブルーセイル・ボーユアン医療技術有限公司が開発したIVL製品です。 本デバイスは、前向き多施設共同単群上市前臨床研究を完了し、中国国内で重度冠動脈石灰化を有する合計184名の患者を登録しました。その結果、手技成功率96.7%（ステント留置後の残存ステント内狭窄≤30%かつ入院中主要心臓有害事象なしと定義）を示しました。 血管造影的成功率（ステント留置後の残存ステント内狭窄≤30%かつ重大な血管造影的合併症なしと定義）およびデバイス成功率（IVLカテーテルが標的病変を通過し、重大な血管造影的合併症なしにリトトリプシーを実施することと定義）はともに100%で、ステント後残存狭窄>30%または重大な血管造影的合併症の症例はありませんでした。 術中MACEは発生せず、術後6ヶ月のMACE率は4.9%でした。 手技後1ヶ月および6ヶ月の標的病変不全（TLF）率は、それぞれ3.3%および4.4%でした。 光干渉断層法（OCT）サブグループ解析では、手技直後の最小ステント面積5.30±1.74 mm²、最小ステント内腔径2.56±0.42 mm、即時内腔拡大径0.98±0.57 mm、即時内腔拡大面積3.29±1.45 mm²を示しました（データ未発表）。 本試験は、デバイスの良好な安全性と有効性を確認しました。 しかし、現在、IVL技術と他の石灰化病変管理戦略を比較するランダム化比較臨床試験データが不足しており、IVLの優位性をさらに検証する必要があります。

現在のガイドラインでは、複雑冠動脈病変（特に左主幹部、真性分岐部、長い病変）に対するPCI中の血管内イメージングガイドの使用を推奨しています。 しかし、重度石灰化病変におけるその有効性を確認する十分な統計的検出力を有する血管内イメージングガイド研究は依然として不足しています。 一般的な臨床血管内イメージング法には、主に血管内超音波（IVUS）とOCTがあります。 IVUSと比較して、OCTは石灰化病変の評価において明確な利点があります：石灰化の厚さを正確に評価し、石灰化病変の体積をより正確に定量化でき、最適な治療戦略の決定に極めて重要です。 したがって、本試験は、特に重度冠動脈石灰化病変におけるOCTガイド下ステント留置の臨床的利点を評価するために設計されています。

本臨床試験では、SoniCracker™ Coronary Intravascular Lithotripsy Therapy SystemおよびIntravascular Imaging System（南京フォルスマン医療技術有限公司）を使用し、以下の2つの重要な側面をさらに評価します：第一に、SoniCracker™システムを使用したIVLとバルーン血管形成術の、ステント留置前の重度冠動脈石灰化病変に対する前処置としての有効性と安全性；第二に、OCTガイド下と血管造影ガイド下ステント留置の、重度冠動脈石灰化病変における有効性と安全性。

潜在的利益の分析

本試験で使用されるデバイスは、上市前臨床試験で安全性と有効性が実証され、中国国家薬品監督管理局（NMPA）から販売承認を取得しています。 潜在的利益には、即時の手技成功、十分なステント拡張、術中合併症の低減、長期血管開存性および臨床転帰の改善などが含まれます。本試験への参加は純粋に自発的であり、登録被験者は直接的な追加利益を受けません。 しかし、本試験から収集された情報は、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の臨床転帰に関する理解を深めるのに役立つ可能性があります。 最終的に、この知見は医師により多くの情報を提供し、将来の患者の治療改善に貢献する可能性があります。

データ管理システム

本試験のデータ収集・管理システムは、EDC（電子データキャプチャ）システムです。 これは、監査証跡管理およびユーザー権限管理機能を備えた検証済み電子データキャプチャシステムです。

主要研究変数の正確性と完全性を確保するため、ソースデータ検証を実施します。 プロトコール逸脱、有害事象、および重篤な有害事象は、研究プロトコールおよび適用される規制および地域規制要件に従って文書化および報告されます。

一般原則

連続変数は、観測数、欠測値数、平均、標準偏差、中央値、四分位、範囲として要約します。 カテゴリ変数は、観測数、欠測値数、頻度、パーセンテージとして要約します。 ベースラインの臨床的、人口統計学的、検査および手技特性は、ランダム化治療群別に要約します。

すべての統計解析は、SASソフトウェアバージョン9.4以上を使用して実施します。 2群間比較では、すべての仮説検定を両側検定、α=0.05で実施します。 有効性解析は、intention-to-treat（ITT）原則に従って実施します。 Kaplan-Meier曲線およびログランク検定を使用して、各群での初回イベントのタイミングを分析・比較します。 P<0.05を統計的有意とします。 すべての両側信頼区間（CI）の信頼度は95%であり、Cox比例ハザード回帰モデルを使用してハザード比（HR）を決定します。

倫理的配慮

本研究は、ヘルシンキ宣言、適用される規制要件、および各参加施設の施設審査委員会または倫理委員会の承認に準拠して実施されます。 すべての参加者は、登録前に書面によるインフォームドコンセントを提供します。 参加者の機密性は、研究期間中維持されます。

本研究のために臨床イベント委員会（CEC）を設置します。交差デバイス評価委員会を設置し、交差被験者に対する公平な評価を提供します。イメージングコアラボは、登録施設で手技前、手技中、手技後に生成された血管造影およびOCT画像の中央読影・解析を提供します。

データ安全監視委員会（DSMB）

本臨床試験のためにデータ安全監視委員会を設置し、試験期間中に定期的にデータを評価し、試験を継続、中止、修正、または早期終了するかどうかを運営委員会に推奨します。 DSMBは、少なくとも3名のメンバーで構成され、そのうち1名は統計学者です。 DSMBはスポンサーに所属せず、そのメンバーは試験に積極的には参加しません。 DSMBの構成、具体的な審査プロセス、および運用手順の詳細は、その規約に記載されています。