Lithotripsi versus ballonangioplasti til optimal behandling af kalkholdige læsioner med og uden optisk koherens tomografi evaluering (LOCATION)

LOCATION-studiet er et prospektivt, multicentrisk, 2x2 faktorielt randomiseret kontrolleret forsøg.

Antal centre: Omkring 50 centre i Kina.

Forsøgets formål:

Formål 1: At evaluere effektiviteten og sikkerheden af koronar intravaskulær litotripsi (IVL) sammenlignet med ballonangioplasti (BA) til forbehandling af svært koronære kalkaflejringer før implantation af stent.

Formål 2: At evaluere effektiviteten af optisk koherenstomografi (OCT)-styret sammenlignet med angiografi-styret stentimplantation i svært koronære kalkaflejringer.

Forsøgshypoteser:

Hypotese 1: IVL-forbehandling af svært kalkede koronararterielæsioner vil reducere 3-års risikoen for målvaskulær svigt (TVF, en sammensætning af kardiell død, målvaskulær myokardieinfarkt [TVMI] eller klinisk drevet målvaskulær revaskularisering [TVR]) sammenlignet med BA-forbehandling.

Hypotese 2: OCT-styret perkutan koronar intervention (PCI) vil reducere 3-års risikoen for TVF sammenlignet med angiografi-styret PCI i svært koronære kalkaflejringer.

Forsøgspopulation: Patienter med en eller flere angiografisk svært kalkede koronarlæsioner

Forsøgsudstyr:

IVL-enhed: SoniCrackerTM Coronary IVL Therapy System (Shanghai Bluesail Boyuan Medical Technology co., Ltd) BA-enheder: Standard kommercielt godkendte ballonangioplasti-enheder inklusive højtryksballoner, skæreballoner og skæreballoner uden mærkerestriktion OCT-enhed: Intravaskulært billedsystem (Nanjing Forssmann Medical Technology Co., Ltd)

Opfølgningsbesøg:

Opfølgning vil variere mellem minimum 1 år og maksimum 3 år. Opfølgning vil blive udført ved udskrivelse, ved 30 (±7) dage, 180 (±7) dage, ved 1 år (±30 dage), 2 år (±30 dage), ved 3 (±30 dage) år med klinikbesøg eller telefonopkald. Når den sidste patient når 1 års opfølgning, vil et yderligere "sweep-besøg" blive udført hos alle patienter, der ikke har haft opfølgning inden for 30 dage. Yderligere besøg vil ikke blive udført efter dette sweep-besøg.

Varighed: Perioden for dette forsøg forventes at være cirka 4 år.

Stikprøvestørrelseberegning:

Dette forsøg forventes at inkludere 3.060 patienter, og stikprøvestørrelseberegningen er baseret på den kumulative forekomst af TVF som primært slutpunkt.

For hypotese 1: Vi forventer, at raten af TVF i BA-gruppen vil være 7,0%, 12,5%, 16,0% ved 1-års, 2-års og 3-års opfølgning. Forudsat en 25% risikoreduktion (dvs. hazard ratio (HR) mellem IVL-gruppen og BA-gruppen er 0,75), estimeres det, at raten af TVF i IVL-gruppen vil være 5,3%, 9,4% og 12,0% ved 1-års, 2-års og 3-års opfølgning. Patientindskrivningsperioden forventes at være 3 år, med årlige indskrivningsrater på henholdsvis 30%, 40% og 30%. Med en 5% frafald i begge grupper giver 3.060 totalt randomiserede patienter 80% styrke til at afvise nulhypotesen ved et to-sidet α-niveau på 0,05.

For hypotese 2: Vi forventede, at raten af TVF i angiografi-styret gruppe vil være 7,7%, 13,8%, 17,6% ved 1-års, 2-års og 3-års opfølgning. Forudsat en 27% risikoreduktion (dvs. HR mellem OCT-styret gruppe og angiografi-styret gruppe er 0,73), vil raten af TVF i OCT-styret gruppe være 5,6%, 10,1% og 12,9% ved 1-års, 2-års og 3-års opfølgning. Patientindskrivningsperioden forventes at være 3 år, med årlige indskrivningsrater på henholdsvis 30%, 40% og 30%. Med en 5% frafald i begge grupper giver 2.326 totalt randomiserede patienter 80% styrke til at afvise nulhypotesen ved et to-sidet α-niveau på 0,05. Med 3.060 totale forsøgspersoner er der 89,6% styrke til at afvise nulhypotesen.

Ingen interaktion mellem hypotese 1 og 2 forventes; det vil sige, at fordelen af OCT-vejledning forventes at opnås i lignende grad efter både IVL- og BA-forbehandling af svært kalkede læsioner; som sådan er justering for multiplikitet ikke påkrævet. Derfor planlægges en total indskrivning på 3.060 forsøgspersoner, med 1530 forsøgspersoner i hver gruppe (IVL vs. BA karforberedelse og OCT vs. angiografi-vejledning).

Baggrund:

Koronararteriesygdom (CAD) er en større kardiovaskulær lidelse, der udgør en betydelig belastning for den globale sundhed. Perkutan koronar intervention (PCI), som en effektiv terapeutisk strategi for CAD, er blevet i stigende grad anvendt i klinisk praksis. Med befolkningens aldring er andelen og sværhedsgraden af koronararteriekalklæsioner steget progressivt. Svært kalkede læsioner repræsenterer en af de mest forekommende komplekse læsionsundertyper i CAD, der signifikant øger den tekniske vanskelighed ved koronar intervention og dermed udgør en stor udfordring for kardiovaskulære interventionslæger. Bemærkelsesværdigt har patienter med kalklæsioner en signifikant højere forekomst af perioperative komplikationer og langsigtede større uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE). [1] Til forbehandling af kalklæsioner anvendes typisk specialiserede balloner, herunder højtryks ikke-eftergivende balloner, skæreballoner og skæreballoner, samt koronar atherektomi. Disse tilgange har dog visse begrænsninger. For eksempel ændrer koronar atherektomi læsionens eftergivenhed og forstørrer lumenet gennem ablation af kalkede plader; dog kan det øge risikoen for distal embolisering, hvilket kan resultere i langsom flow eller no-reflow. Derudove hindrer dens kompleksitet dens udbredte anvendelse. Samtidig er det ikke bevist, at skæreballoner og skæreballoner forbedrer kliniske resultater ved svær kalkning.

Koronar intravaskulær litotripsi (IVL) er afledt af urologiske litotripsiteknikker. IVL-systemet består af miniaturiserede, arrangerede litotripsiemittere indesluttet i en ballon, der genererer et lokaliseret felteffekt ved kalkede steder, hvorved energilevering optimeres til behandling af koronarkalkning. Denne proces ændrer vaskulær eftergivenhed samtidig med, at integriteten af karrets oprindelige fibroelastiske komponenter bevares, hvilket reducerer vaskulær skade. DISRUPT CAD I-forsøget (NCT02650128) [2], det første studie, der undersøgte IVL, inkluderede 60 patienter og viste en 98% enhedssuccesrate for IVL. Efter IVL gennemgik alle patienter vellykket medicinfrigivende stent (DES) implantation. Derefter er der blevet gennemført en række prospektive, multicentriske studier, herunder DISRUPT CAD II (NCT03328949) [3], DISRUPT CAD III (NCT03595176) [4-5] og Disrupt CAD IV (NCT04151628) [6-7]. Disse studier har demonstreret effektiviteten og sikkerheden af IVL i behandlingen af svære koronære kalkaflejringer.

SoniCrackerTM Coronary Intravascular Lithotripsy Therapy System er et IVL-produkt udviklet af Shanghai Bluesail Boyuan Medical Technology co., Ltd. Enheden har gennemført et prospektivt, multicentrisk, enkeltarmet pre-market klinisk studie, der inkluderede i alt 184 patienter med svær koronararteriekalkning i Kina, som viste en procedurel succesrate på 96,7% (defineret som en residual in-stent stenose ≤30% efter stentimplantation og uden inden for hospitalet større uønskede kardielle hændelser). Angiografisk succes (defineret som residual in-stent stenose ≤30% efter stentimplantation og uden alvorlige angiografiske komplikationer) og enhedssucces (defineret som IVL-kateteret succesfuldt krydser mållæsionen og leverer litotripsi uden alvorlige angiografiske komplikationer) rater var begge 100%, uden tilfælde af post-stent residual stenose >30% eller alvorlige angiografiske komplikationer. Der opstod ingen intraoperative MACE, og den postoperative 6-måneders MACE-rate var 4,9%. Mållæsionssvigt (TLF) raterne ved 1 måned og 6 måneder efter proceduren var henholdsvis 3,3% og 4,4%. Optisk koherenstomografi (OCT) undergruppanalyse viste umiddelbar efter procedure minimum stentareal på 5,30±1,74 mm², minimum stent lumen diameter på 2,56±0,42 mm, umiddelbar lumen gevinst diameter på 0,98±0,57 mm og umiddelbar lumen gevinst areal på 3,29±1,45 mm² (data ikke offentliggjort). Forsøget bekræftede enhedens favorable sikkerhed og effektivitet. Der er dog i øjeblikket mangel på randomiseret kontrolleret klinisk forsøgsdata, der sammenligner IVL-teknologi med andre kalklæsionshåndteringsstrategier for yderligere at validere IVL's overlegenhed.

Nuværende retningslinjer anbefaler anvendelse af intravaskulær billedvejledning under PCI for komplekse koronarlæsioner (især venstre hovedstamme, sand bifurcation og lange læsioner). Der er dog stadig mangel på intravaskulære billedvejledte studier med tilstrækkelig statistisk styrke til at bekræfte dens effektivitet i svært kalkede læsioner. Almindelige kliniske intravaskulære billedmodaliteter omfatter primært intravaskulær ultralyd (IVUS) og OCT. Sammenlignet med IVUS tilbyder OCT distinkte fordele i evaluering af kalkede læsioner: det kan præcist vurdere kalkningstykkelse og mere nøjagtigt kvantificere volumen af kalkede læsioner, hvilket er af stor betydning for at bestemme optimale behandlingsstrategier. Derfor er dette forsøg designet til at evaluere de kliniske fordele af OCT-styret stentimplantation specifikt i svære koronære kalkaflejringer.

Det nuværende kliniske forsøg vil anvende SoniCracker™ Coronary Intravascular Lithotripsy Therapy System og Intravascular Imaging System (Nanjing Forssmann Medical Technology Co., Ltd) til yderligere at evaluere to nøgleaspekter: først effektiviteten og sikkerheden af IVL ved brug af SoniCracker™-systemet versus ballonangioplasti som forbehandling for svært koronære kalkaflejringer før stentimplantation; for det andet effektiviteten og sikkerheden af OCT-styret versus angiografi-styret stentimplantation i svært koronære kalkaflejringer.

Analyse af potentielle fordele

Enhederne brugt i forsøget har demonstreret sikkerhed og effektivitet i pre-market kliniske forsøg og har opnået markedsføringstilladelse fra China National Medical Products Administration (NMPA). Potentielle fordele inkluderer: opnåelse af umiddelbar procedurel succes, tilstrækkelig stentekspansion, reduktion af intraoperative komplikationer, forbedring af langsigtet vaskulær patency og kliniske resultater osv. Deltagelse i dette forsøg er udelukkende frivillig, og indskrevne forsøgspersoner vil ikke modtage direkte yderligere fordele. Information indsamlet fra dette forsøg kan dog hjælpe med at uddybe forståelsen af kliniske resultater i perkutan koronar intervention (PCI). I sidste ende kan denne viden give læger mere information til at hjælpe med at forbedre behandlingen af fremtidige patienter.

Datahåndteringssystem

Dataindsamlings-/håndteringssystemet for dette forsøg er et EDC (Electronic Data Capture) system. Dette er et valideret elektronisk dataindsamlingssystem med revisionssporingshåndtering og brugerrettighedshåndteringskapaciteter.

Kildedatavalidering udføres for at sikre nøjagtigheden og fuldstændigheden af nøglestudievariabler. Protokola fravigelser, uønskede hændelser og alvorlige uønskede hændelser dokumenteres og rapporteres i henhold til studiet protokollen og gældende regulatoriske og lokale regulatoriske krav.

Generelle principper

Kontinuerte variable vil blive opsummeret som antal observationer, antal manglende værdier, gennemsnit, standardafvigelse, median, kvartiler og interval. Kategoriske variable vil blive opsummeret som antal observationer, antal manglende værdier, frekvenser og procenter. Baseline kliniske, demografiske, laboratorie- og procedurekarakteristika vil blive opsummeret efter randomiseret behandlingsgruppe.

Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af SAS software, version 9.4 eller nyere. Til sammenligning mellem de to grupper udføres alle hypotesetests ved to-sidet test, α=0,05. Effektivitetsanalysen vil blive udført i henhold til intention-to-treat (ITT)-princippet. Kaplan-Meier kurver og log-rank test vil blive brugt til at analysere og sammenligne timingen af den første hændelse i hver gruppe. P <0,05 er statistisk signifikant. Pålideligheden af alle 2-sidede konfidensintervaller (CI) er 95%, og Cox proportional risk regressionsmodel bruges til at bestemme hazard ratio (HR).

Etiske overvejelser

Studiet udføres i overensstemmelse med Helsinkideklarationen, gældende regulatoriske krav og godkendelser fra institutionelle gennemgangsråd eller etiske komiteer på hvert deltagende center. Alle deltagere giver skriftligt informeret samtykke før indskrivning. Deltagerkonfidentialitet opretholdes gennem hele studiet.

Clinical Events Committee (CEC) vil blive etableret for dette studie. Crossover Device Evaluation Committee vil blive etableret for at give upartisk vurdering af crossover-forsøgspersoner. Billedkernenlaboratoriet (er) vil give central aflæsning/analyse for angiografiske og OCT-billeder genereret før procedure, under proceduren og efter procedure på indskrivningscentre.

Data Safety Monitoring Board (DSMB)

Et Data Safety Monitoring Board vil blive etableret for dette kliniske forsøg for at vurdere, med mellemrum under forsøget, dataene og anbefale til Steering Committee om at fortsætte, suspendere, modificere eller terminere forsøget tidligt. DSMB vil bestå af mindst tre (3) medlemmer, hvoraf en vil være statistiker. DSMB vil ikke være tilknyttet Sponsor eller dets medlemmer vil ikke aktivt deltage i forsøget. Detaljer om DSMB's sammensætning, specifikke gennemgangsprocesser og driftsprocedurer er skitseret i dets charter.