광간섭 단층촬영 평가를 포함하거나 포함하지 않은 석회화 병변의 최적 치료를 위한 체외 충격파 쇄석술 대 풍선 혈관 성형술 (LOCATION)

LOCATION 연구는 전향적, 다기관, 2x2 요인 설계 무작위 대조 시험입니다.

연구 기관 수: 중국 내 약 50개 기관.

시험 목적:

목적 1: 중증 관상동맥 석회화 병변에 대한 스텐트 삽입 전 처치로서 관상동맥 혈관내 충격파 석회화 제거술(IVL)과 풍선 혈관성형술(BA)의 효능과 안전성을 비교 평가합니다.

목적 2: 중증 관상동맥 석회화 병변에서 광간섭 단층촬영(OCT) 유도 스텐트 삽입술과 혈관조영술 유도 스텐트 삽입술의 효능을 비교 평가합니다.

시험 가설:

가설 1: 중증 석회화 관상동맥 병변에 대한 IVL 전처치가 BA 전처치에 비해 3년간 표적혈관 실패(TVF, 심장사, 표적혈관 심근경색[TVMI], 또는 임상적 표적혈관 재혈관화술[TVR]의 복합 지표) 위험을 감소시킬 것입니다.

가설 2: 중증 관상동맥 석회화 병변에서 OCT 유도 경피적 관상동맥 중재시술(PCI)이 혈관조영술 유도 PCI에 비해 3년간 TVF 위험을 감소시킬 것입니다.

연구 대상군: 혈관조영술상 중증 석회화 관상동맥 병변을 하나 이상 가진 환자

시험 장치:

IVL 장치: SoniCrackerTM 관상동맥 IVL 치료 시스템(상하이 블루세일 보위안 메디컬 테크놀로지 유한공사) BA 장치: 고압 풍선, 스코어링 풍선, 커팅 풍선을 포함한 표준 상업적 승인 풍선 혈관성형술 장치(브랜드 제한 없음) OCT 장치: 혈관내 영상 시스템(난징 포스만 메디컬 테크놀로지 유한공사)

추적 관찰 방문:

추적 관찰 기간은 최소 1년에서 최대 3년까지입니다. 추적 관찰은 퇴원 시, 30(±7)일, 180(±7)일, 1년(±30일), 2년(±30일), 3년(±30일)에 진료 방문 또는 전화 통화로 진행됩니다. 마지막 환자가 1년 추적 관찰에 도달하면, 30일 이내에 추적 관찰을 받지 못한 모든 환자에 대해 추가 "일괄 방문"이 수행됩니다. 이 일괄 방문 이후에는 추가 방문이 수행되지 않습니다.

기간: 본 시험의 기간은 약 4년으로 예상됩니다.

표본 크기 계산:

본 시험은 3,060명의 환자를 등록할 예정이며, 표본 크기 계산은 주요 종말점인 TVF의 누적 발생률을 기반으로 합니다.

가설 1: BA 군에서 TVF 발생률이 1년, 2년, 3년 추적 관찰에서 각각 7.0%, 12.5%, 16.0%일 것으로 예상합니다. 25%의 위험 감소(즉, IVL 군과 BA 군 간의 위험비[HR]가 0.75)를 가정할 때, IVL 군에서 TVF 발생률은 1년, 2년, 3년 추적 관찰에서 각각 5.3%, 9.4%, 12.0%로 추정됩니다. 대상 등록 기간은 3년으로 예상되며, 연간 등록률은 각각 30%, 40%, 30%입니다. 양 군 모두 5%의 탈락률을 고려할 때, 총 3,060명의 무작위 배정 환자는 양측 α 수준 0.05에서 귀무가설을 기각할 수 있는 80%의 검정력을 제공합니다.

가설 2: 혈관조영술 유도 군에서 TVF 발생률이 1년, 2년, 3년 추적 관찰에서 각각 7.7%, 13.8%, 17.6%일 것으로 예상합니다. 27%의 위험 감소(즉, OCT 유도 군과 혈관조영술 유도 군 간의 HR이 0.73)를 가정할 때, OCT 유도 군에서 TVF 발생률은 1년, 2년, 3년 추적 관찰에서 각각 5.6%, 10.1%, 12.9%로 추정됩니다. 대상 등록 기간은 3년으로 예상되며, 연간 등록률은 각각 30%, 40%, 30%입니다. 양 군 모두 5%의 탈락률을 고려할 때, 총 2,326명의 무작위 배정 환자는 양측 α 수준 0.05에서 귀무가설을 기각할 수 있는 80%의 검정력을 제공합니다. 총 3,060명의 대상자로는 귀무가설을 기각할 수 있는 89.6%의 검정력이 있습니다.

가설 1과 2 간의 상호작용은 예상되지 않습니다. 즉, OCT 유도의 이점은 중증 석회화 병변에 대한 IVL 및 BA 전처치 후 모두 유사한 정도로 누적될 것으로 예상되므로, 다중성 조정이 필요하지 않습니다. 따라서 총 3,060명의 대상자를 등록할 계획이며, 각 군(IVL 대 BA 혈관 준비, OCT 대 혈관조영술 유도)에 1530명씩 배정됩니다.

배경:

관상동맥질환(CAD)은 전 세계 건강에 상당한 부담을 주는 주요 심혈관 질환입니다. CAD에 대한 효과적인 치료 전략으로서 경피적 관상동맥 중재시술(PCI)은 임상 현장에서 점점 더 많이 활용되고 있습니다. 인구 고령화와 함께 관상동맥 석회화 병변의 비율과 중증도는 점진적으로 증가하는 추세를 보입니다. 중증 석회화 병변은 CAD에서 가장 흔한 복합 병변 아형 중 하나로, 관상동맥 중재시술의 기술적 난이도를 상당히 증가시켜 심혈관 중재 시술 의사들에게 주요 도전 과제가 되고 있습니다. 특히, 석회화 병변을 가진 환자들은 수술 주기 합병증과 장기적 주요 심혈관 사건(MACE) 발생률이 유의하게 높습니다. [1] 석회화 병변의 전처치에는 일반적으로 고압 비순응성 풍선, 커팅 풍선, 스코어링 풍선과 같은 특수 풍선 및 관상동맥 아테렉토미가 사용됩니다. 그러나 이러한 접근법에는 일정한 한계가 있습니다. 예를 들어, 관상동맥 아테렉토미는 석회화 플라크를 제거하여 병변 순응성을 변경하고 내강을 확장시키지만, 원위 색전증 위험을 증가시켜 혈류 감소 또는 무혈류를 초래할 수 있습니다. 또한, 그 복잡성으로 인해 광범위한 채택이 제한됩니다. 한편, 커팅 풍선과 스코어링 풍선은 중증 석회화에서 임상 결과를 향상시킨다는 것이 입증되지 않았습니다.

관상동맥 혈관내 충격파 석회화 제거술(IVL)은 비뇨기과적 충격파 쇄석술 기술에서 유래되었습니다. IVL 시스템은 풍선 내에 장착된 소형화된 배열형 충격파 방출기로 구성되어 석회화 부위에 국소적 장 효과를 생성함으로써 관상동맥 석회화 치료를 위한 에너지 전달을 최적화합니다. 이 과정은 혈관벽의 고유 섬유탄력성 성분의 무결성을 보존하면서 혈관 순응성을 변경하여 혈관 손상을 감소시킵니다. IVL을 처음으로 조사한 DISRUPT CAD I 시험(NCT02650128) [2]은 60명의 환자를 등록하여 IVL의 장치 성공률이 98%임을 입증했습니다. IVL 후 모든 환자는 약물방출 스텐트(DES) 삽입술을 성공적으로 받았습니다. 이후 DISRUPT CAD II(NCT03328949) [3], DISRUPT CAD III(NCT03595176) [4-5], Disrupt CAD IV(NCT04151628) [6-7]를 포함한 일련의 전향적 다기관 연구가 수행되었습니다. 이러한 연구들은 중증 관상동맥 석회화 병변 관리에서 IVL의 효능과 안전성을 입증했습니다.

SoniCrackerTM 관상동맥 혈관내 충격파 석회화 제거 치료 시스템은 상하이 블루세일 보위안 메디컬 테크놀로지 유한공사가 개발한 IVL 제품입니다. 이 장치는 중국에서 중증 관상동맥 석회화를 가진 총 184명의 환자를 등록한 전향적, 다기관, 단일 군 시판 전 임상 연구를 완료했으며, 시술 성공률(스텐트 삽입 후 잔여 스텐트 내 협착 ≤30% 및 입원 중 주요 심장 사건 없음으로 정의)이 96.7%로 나타났습니다. 혈관조영술적 성공률(스텐트 삽입 후 잔여 스텐트 내 협착 ≤30% 및 중증 혈관조영술 합병증 없음으로 정의)과 장치 성공률(IVL 카테터가 표적 병변을 성공적으로 통과하고 중증 혈관조영술 합병증 없이 충격파를 전달한 것으로 정의)은 모두 100%였으며, 스텐트 후 잔여 협착 >30% 또는 중증 혈관조영술 합병증 사례는 없었습니다. 수술 중 MACE는 발생하지 않았으며, 수술 후 6개월 MACE 발생률은 4.9%였습니다. 시술 후 1개월 및 6개월 시점의 표적병변 실패(TLF) 발생률은 각각 3.3% 및 4.4%였습니다. 광간섭 단층촬영(OCT) 하위군 분석 결과, 시술 직후 최소 스텐트 면적은 5.30±1.74 mm², 최소 스텐트 내강 직경은 2.56±0.42 mm, 즉시 내강 획득 직경은 0.98±0.57 mm, 즉시 내강 획득 면적은 3.29±1.45 mm²로 나타났습니다(데이터 미발표). 이 시험은 해당 장치의 유리한 안전성과 효능을 확인했습니다. 그러나 현재 IVL 기술을 다른 석회화 병변 관리 전략과 비교하여 IVL의 우월성을 추가로 검증할 무작위 대조 임상 시험 데이터가 부족합니다.

현재 지침은 복합 관상동맥 병변(특히 좌주간부, 진분지, 장병변)에 대한 PCI 중 혈관내 영상 유도의 사용을 권장합니다. 그러나 중증 석회화 병변에서 그 효능을 확인할 수 있는 충분한 통계적 검정력을 가진 혈관내 영상 유도 연구는 여전히 부족합니다. 일반적인 임상 혈관내 영상 방식에는 주로 혈관내 초음파(IVUS)와 OCT가 있습니다. IVUS와 비교하여 OCT는 석회화 병변 평가에서 뚜렷한 장점을 가지고 있습니다: 석회화 두께를 정밀하게 평가하고 석회화 병변의 부피를 더 정확하게 정량화할 수 있어 최적의 치료 전략 결정에 매우 중요합니다. 따라서 본 시험은 특히 중증 관상동맥 석회화 병변에서 OCT 유도 스텐트 삽입술의 임상적 이점을 평가하기 위해 설계되었습니다.

본 임상 시험은 SoniCracker™ 관상동맥 혈관내 충격파 석회화 제거 치료 시스템과 혈관내 영상 시스템(난징 포스만 메디컬 테크놀로지 유한공사)을 사용하여 두 가지 핵심 측면을 추가로 평가할 것입니다: 첫째, 스텐트 삽입 전 중증 관상동맥 석회화 병변에 대한 전처치로서 SoniCracker™ 시스템을 사용한 IVL 대 풍선 혈관성형술의 효능과 안전성; 둘째, 중증 관상동맥 석회화 병변에서 OCT 유도 대 혈관조영술 유도 스텐트 삽입술의 효능과 안전성.

잠재적 이점 분석

시험에 사용되는 장치는 시판 전 임상 시험에서 안전성과 효능이 입증되었으며 중국 국가의약품감독관리국(NMPA)의 시판 승인을 획득했습니다. 잠재적 이점에는 즉각적인 시술 성공 달성, 적절한 스텐트 확장, 수술 중 합병증 감소, 장기적 혈관 개통성 및 임상 결과 개선 등이 포함됩니다. 본 시험 참여는 순전히 자발적이며, 등록된 대상자는 직접적인 추가 이익을 받지 않습니다. 그러나 본 시험에서 수집된 정보는 경피적 관상동맥 중재시술(PCI)의 임상 결과에 대한 이해를 심화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 궁극적으로 이 지식은 의사들에게 더 많은 정보를 제공하여 향후 환자 치료 개선에 도움을 줄 수 있습니다.

데이터 관리 시스템

본 시험의 데이터 수집/관리 시스템은 EDC(전자 데이터 포집) 시스템입니다. 이는 감사 추적 관리 및 사용자 권한 관리 기능을 갖춘 검증된 전자 데이터 포집 시스템입니다.

핵심 연구 변수의 정확성과 완전성을 보장하기 위해 원천 데이터 검증이 수행됩니다. 연구 계획서 및 적용 가능한 규제 및 지역 규제 요건에 따라 프로토콜 이탈, 이상반응 및 중대한 이상반응이 문서화 및 보고됩니다.

일반 원칙

연속 변수는 관측치 수, 결측값 수, 평균, 표준편차, 중앙값, 사분위수 및 범위로 요약됩니다. 범주형 변수는 관측치 수, 결측값 수, 빈도 및 백분율로 요약됩니다. 기초 임상, 인구통계학적, 검사실 및 시술 특성은 무작위 치료 군별로 요약됩니다.

모든 통계 분석은 SAS 소프트웨어 버전 9.4 이상을 사용하여 수행됩니다. 두 군 간 비교를 위해 모든 가설 검정은 양측 검정, α=0.05로 수행됩니다. 효능 분석은 의도치 치료(ITT) 원칙에 따라 수행됩니다. Kaplan-Meier 곡선과 로그-순위 검정을 사용하여 각 군의 첫 사건 발생 시기를 분석하고 비교합니다. P <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 모든 양측 신뢰구간(CI)의 신뢰도는 95%이며, Cox 비례위험 회귀 모델을 사용하여 위험비(HR)를 결정합니다.

윤리적 고려사항

본 연구는 헬싱키 선언, 적용 가능한 규제 요건 및 각 참여 기관의 기관생명윤리위원회 또는 윤리위원회의 승인을 준수하여 수행됩니다. 모든 참가자는 등록 전 서면 동의서를 제공합니다. 연구 전반에 걸쳐 참가자 기밀성이 유지됩니다.

본 연구를 위해 임상사건위원회(CEC)가 구성됩니다.교차 장치 평가위원회가 구성되어 교차 대상자의 공정한 평가를 제공합니다.영상 코어 랩은 등록 기관에서 시술 전, 시술 중, 시술 후 생성된 혈관조영술 및 OCT 영상에 대한 중앙 판독/분석을 제공합니다.

데이터 안전 감시 위원회(DSMB)

본 임상 시험을 위해 데이터 안전 감시 위원회가 구성되어 시험 중 주기적으로 데이터를 평가하고 시험을 계속, 중단, 수정 또는 조기 종료할지 여부를 운영위원회에 권고합니다. DSMB는 최소 3명의 구성원으로 구성되며, 그 중 한 명은 통계학자입니다. DSMB는 스폰서와 관련이 없거나 그 구성원이 시험에 적극적으로 참여하지 않습니다. DSMB의 구성, 특정 검토 절차 및 운영 절차에 대한 세부사항은 그 헌장에 명시되어 있습니다.