Litotrypsja kontra angioplastyka balonowa w optymalnym leczeniu zwapniałych zmian z oceną tomografii optycznej koherencyjnej i bez niej (LOCATION)

Badanie LOCATION to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane z faktorialnym układem 2x2.

Liczba ośrodków: Około 50 ośrodków w Chinach.

Cele badania:

Cel 1: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa wewnątrznaczyniowej litotrypsji wieńcowej (IVL) w porównaniu z angioplastyką balonową (BA) w przygotowaniu wstępnym ciężko zwapniałych zmian wieńcowych przed implantacją stentów.

Cel 2: Ocena skuteczności implantacji stentów pod kontrolą tomografii optycznej koherencyjnej (OCT) w porównaniu z implantacją pod kontrolą angiografii w ciężko zwapniałych zmianach wieńcowych.

Hipotezy badania:

Hipoteza 1: Wstępne leczenie ciężko zwapniałych zmian w tętnicach wieńcowych za pomocą IVL zmniejszy 3-letnie ryzyko niewydolności naczynia docelowego (TVF, złożone z zgonu sercowego, zawału mięśnia sercowego w naczyniu docelowym [TVMI] lub rewaskularyzacji naczynia docelowego z przyczyn klinicznych [TVR]) w porównaniu z wstępnym leczeniem BA.

Hipoteza 2: Przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) pod kontrolą OCT zmniejszy 3-letnie ryzyko TVF w porównaniu z PCI pod kontrolą angiografii w ciężko zwapniałych zmianach wieńcowych.

Populacja badania: Pacjenci z jedną lub więcej angiograficznie ciężko zwapniałymi zmianami wieńcowymi

Urządzenia w badaniu:

Urządzenie IVL: System Terapii IVL Wieńcowej SoniCrackerTM (Shanghai Bluesail Boyuan Medical Technology co., Ltd) Urządzenia BA: standardowe, komercyjnie zatwierdzone urządzenia do angioplastyki balonowej, w tym balony wysokociśnieniowe, balony nacinające i balony tnące, bez ograniczeń markowych Urządzenie OCT: System Obrazowania Wewnątrznaczyniowego (Nanjing Forssmann Medical Technology Co., Ltd)

Wizyty kontrolne:

Obserwacja będzie trwała od minimum 1 roku do maksimum 3 lat. Kontrole będą przeprowadzane przy wypisie, po 30 (±7) dniach, 180 (±7) dniach, po 1 roku (±30 dni), 2 latach (±30 dni), po 3 (±30 dni) latach w formie wizyty klinicznej lub rozmowy telefonicznej. Gdy ostatni pacjent osiągnie 1 rok obserwacji, przeprowadzona zostanie dodatkowa "wizyta uzupełniająca" u wszystkich pacjentów, którzy nie mieli kontroli w ciągu 30 dni. Po tej wizycie uzupełniającej nie będą przeprowadzane dodatkowe wizyty.

Czas trwania: Przewidywany okres trwania tego badania to około 4 lata.

Obliczanie wielkości próby:

Badanie to ma objąć 3060 pacjentów, a obliczenie wielkości próby opiera się na skumulowanej częstości występowania TVF jako punkcie końcowym pierwotnym.

Dla Hipotezy 1: Oczekujemy, że częstość TVF w grupie BA wyniesie odpowiednio 7,0%, 12,5%, 16,0% po 1 roku, 2 latach i 3 latach obserwacji. Zakładając 25% redukcję ryzyka (tj. współczynnik hazardu [HR] między grupą IVL a grupą BA wynosi 0,75), szacuje się, że częstość TVF w grupie IVL wyniesie odpowiednio 5,3%, 9,4% i 12,0% po 1 roku, 2 latach i 3 latach obserwacji. Przewidywany okres rekrutacji pacjentów to 3 lata, z rocznymi wskaźnikami rekrutacji odpowiednio 30%, 40% i 30%. Uwzględniając 5% wskaźnik wycofania w obu grupach, 3060 łącznie randomizowanych pacjentów zapewnia 80% mocy do odrzucenia hipotezy zerowej przy dwustronnym poziomie istotności α = 0,05.

Dla Hipotezy 2: Oczekujemy, że częstość TVF w grupie pod kontrolą angiografii wyniesie odpowiednio 7,7%, 13,8%, 17,6% po 1 roku, 2 latach i 3 latach obserwacji. Zakładając 27% redukcję ryzyka (tj. HR między grupą pod kontrolą OCT a grupą pod kontrolą angiografii wynosi 0,73), częstość TVF w grupie pod kontrolą OCT wyniesie odpowiednio 5,6%, 10,1% i 12,9% po 1 roku, 2 latach i 3 latach obserwacji. Przewidywany okres rekrutacji pacjentów to 3 lata, z rocznymi wskaźnikami rekrutacji odpowiednio 30%, 40% i 30%. Uwzględniając 5% wskaźnik wycofania w obu grupach, 2326 łącznie randomizowanych pacjentów zapewnia 80% mocy do odrzucenia hipotezy zerowej przy dwustronnym poziomie istotności α = 0,05. Przy 3060 łącznie badanych, obecna jest moc 89,6% do odrzucenia hipotezy zerowej.

Nie oczekuje się interakcji między hipotezami 1 i 2; to znaczy, korzyść z prowadzenia OCT oczekiwana jest w podobnym stopniu po wstępnym leczeniu zarówno IVL, jak i BA ciężko zwapniałych zmian; w związku z tym nie jest wymagana korekta na wielokrotność. Zatem planowana jest łączna rekrutacja 3060 uczestników, z 1530 uczestnikami w każdej grupie (IVL vs. BA przygotowanie naczynia oraz OCT vs. prowadzenie angiograficzne).

Tło:

Choroba wieńcowa (CAD) jest głównym zaburzeniem sercowo-naczyniowym, które stanowi znaczne obciążenie dla zdrowia globalnego. Przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), jako skuteczna strategia terapeutyczna w CAD, jest coraz częściej stosowana w praktyce klinicznej. Wraz ze starzeniem się populacji, odsetek i ciężkość zwapniałych zmian w tętnicach wieńcowych wykazują postępujący wzrost. Ciężko zwapniałe zmiany reprezentują jeden z najczęstszych złożonych podtypów zmian w CAD, który znacząco zwiększa trudności techniczne interwencji wieńcowej i tym samym stanowi poważne wyzwanie dla lekarzy interwencyjnych kardiologii. Należy zauważyć, że pacjenci ze zmianami zwapniałymi mają znacznie wyższą częstość powikłań okołooperacyjnych i długoterminowych poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE). [1] Do wstępnego leczenia zmian zwapniałych zazwyczaj stosuje się specjalistyczne balony, w tym balony wysokociśnieniowe niepodatne, balony tnące i balony nacinające, a także atherektomię wieńcową. Jednak te podejścia mają pewne ograniczenia. Na przykład, atherektomia wieńcowa modyfikuje podatność zmiany i powiększa światło poprzez ablację blaszek zwapniałych; jednak może zwiększać ryzyko dystalnej embolizacji, co może skutkować wolnym przepływem lub brakiem przepływu. Dodatkowo, jej złożoność utrudnia jej szerokie przyjęcie. Tymczasem, balony tnące i nacinające nie udowodniono, że poprawiają wyniki kliniczne w ciężkim zwapnieniu.

Wewnątrznaczyniowa litotrypsja wieńcowa (IVL) wywodzi się z technik litotrypsji urologicznej. System IVL składa się z miniaturowych, ułożonych w szereg emiterów litotrypsji zamkniętych w balonie, które generują zlokalizowany efekt pola w miejscach zwapniałych, optymalizując tym samym dostarczanie energii do leczenia zwapnienia wieńcowego. Ten proces modyfikuje podatność naczyniową przy zachowaniu integralności naturalnych składników włóknisto-sprężystych ściany naczynia, zmniejszając tym samym uszkodzenie naczynia. Badanie DISRUPT CAD I (NCT02650128) [2], pierwsze badanie dotyczące IVL, objęło 60 pacjentów i wykazało 98% wskaźnik sukcesu urządzenia dla IVL. Po IVL wszyscy pacjenci przeszli pomyślną implantację stentu uwalniającego lek (DES). Następnie przeprowadzono serię badań prospektywnych, wieloośrodkowych, w tym DISRUPT CAD II (NCT03328949) [3], DISRUPT CAD III (NCT03595176) [4-5] i Disrupt CAD IV (NCT04151628) [6-7]. Badania te wykazały skuteczność i bezpieczeństwo IVL w leczeniu ciężko zwapniałych zmian wieńcowych.

System Terapii Wewnątrznaczyniowej Litotrypsji Wieńcowej SoniCrackerTM to produkt IVL opracowany przez Shanghai Bluesail Boyuan Medical Technology co., Ltd. Urządzenie zakończyło prospektywne, wieloośrodkowe, jednoramienne przedrynkowe badanie kliniczne, rekrutując łącznie 184 pacjentów z ciężkim zwapnieniem tętnic wieńcowych w Chinach, które wykazało wskaźnik sukcesu zabiegowego na poziomie 96,7% (zdefiniowany jako zwężenie wewnątrzstentowe ≤30% po implantacji stentu i bez poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych w szpitalu). Sukces angiograficzny (zdefiniowany jako zwężenie wewnątrzstentowe ≤30% po implantacji stentu i bez poważnych powikłań angiograficznych) i sukces urządzenia (zdefiniowany jako pomyślne przekroczenie zmiany docelowej przez cewnik IVL i wykonanie litotrypsji bez poważnych powikłań angiograficznych) wyniosły oba 100%, bez przypadków resztkowego zwężenia po stencie >30% lub ciężkich powikłań angiograficznych. Nie wystąpiły śródoperacyjne MACE, a pooperacyjny 6-miesięczny wskaźnik MACE wyniósł 4,9%. Wskaźniki niewydolności zmiany docelowej (TLF) po 1 miesiącu i 6 miesiącach od zabiegu wyniosły odpowiednio 3,3% i 4,4%. Analiza podgrupy tomografii optycznej koherencyjnej (OCT) wykazała bezpośrednio po zabiegu minimalną powierzchnię stentu 5,30±1,74 mm², minimalną średnicę światła stentu 2,56±0,42 mm, bezpośredni przyrost średnicy światła 0,98±0,57 mm i bezpośredni przyrost powierzchni światła 3,29±1,45 mm² (dane nieopublikowane). Badanie potwierdziło korzystne bezpieczeństwo i skuteczność urządzenia. Jednak obecnie brakuje randomizowanych kontrolowanych danych z badań klinicznych porównujących technologię IVL z innymi strategiami postępowania w zmianach zwapniałych, aby dalej potwierdzić wyższość IVL.

Obecne wytyczne zalecają stosowanie obrazowania wewnątrznaczyniowego podczas PCI w złożonych zmianach wieńcowych (zwłaszcza pnia lewej tętnicy wieńcowej, prawdziwego rozwidlenia i długich zmian). Jednak nadal brakuje badań z prowadzeniem obrazowania wewnątrznaczyniowego o wystarczającej mocy statystycznej, aby potwierdzić jego skuteczność w ciężko zwapniałych zmianach. Powszechne kliniczne modalności obrazowania wewnątrznaczyniowego obejmują głównie ultrasonografię wewnątrznaczyniową (IVUS) i OCT. W porównaniu z IVUS, OCT oferuje wyraźne zalety w ocenie zmian zwapniałych: może precyzyjnie ocenić grubość zwapnienia i dokładniej określić objętość zmian zwapniałych, co ma duże znaczenie dla ustalenia optymalnych strategii leczenia. Dlatego to badanie ma na celu ocenę korzyści klinicznych implantacji stentów pod kontrolą OCT specyficznie w ciężko zwapniałych zmianach wieńcowych.

Niniejsze badanie kliniczne wykorzysta System Terapii Wewnątrznaczyniowej Litotrypsji Wieńcowej SoniCracker™ i System Obrazowania Wewnątrznaczyniowego (Nanjing Forssmann Medical Technology Co., Ltd) w celu dalszej oceny dwóch kluczowych aspektów: po pierwsze, skuteczności i bezpieczeństwa IVL z użyciem systemu SoniCracker™ w porównaniu z angioplastyką balonową jako wstępnym leczeniem ciężko zwapniałych zmian wieńcowych przed implantacją stentów; po drugie, skuteczności i bezpieczeństwa implantacji stentów pod kontrolą OCT w porównaniu z implantacją pod kontrolą angiografii w ciężko zwapniałych zmianach wieńcowych.

Analiza potencjalnych korzyści

Urządzenia używane w badaniu wykazały bezpieczeństwo i skuteczność w przedrynkowych badaniach klinicznych i uzyskały dopuszczenie do obrotu od Chińskiej Narodowej Administracji Produktów Medycznych (NMPA). Potencjalne korzyści obejmują: osiągnięcie natychmiastowego sukcesu zabiegowego, odpowiednią ekspansję stentu, zmniejszenie powikłań śródoperacyjnych, poprawę długoterminowej drożności naczynia i wyników klinicznych itp. Udział w tym badaniu jest całkowicie dobrowolny, a włączeni uczestnicy nie otrzymają bezpośrednich dodatkowych korzyści. Jednak informacje zebrane z tego badania mogą pomóc pogłębić zrozumienie wyników klinicznych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Ostatecznie, ta wiedza może dostarczyć lekarzom więcej informacji, aby pomóc poprawić leczenie przyszłych pacjentów.

System zarządzania danymi

System zbierania/zarządzania danymi dla tego badania to system EDC (Electronic Data Capture). Jest to zwalidowany elektroniczny system przechwytywania danych z możliwościami zarządzania śladem audytu i uprawnieniami użytkowników.

Weryfikacja danych źródłowych jest przeprowadzana w celu zapewnienia dokładności i kompletności kluczowych zmiennych badania. Odchylenia od protokołu, zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane są dokumentowane i raportowane zgodnie z protokołem badania oraz obowiązującymi wymaganiami regulacyjnymi i lokalnymi przepisami.

Zasady ogólne

Zmienne ciągłe będą podsumowane jako liczba obserwacji, liczba brakujących wartości, średnia, odchylenie standardowe, mediana, kwartyle i zakres. Zmienne kategoryczne będą podsumowane jako liczba obserwacji, liczba brakujących wartości, częstości i procenty. Podstawowe cechy kliniczne, demograficzne, laboratoryjne i proceduralne będą podsumowane według randomizowanej grupy leczenia.

Wszystkie analizy statystyczne będą wykonane przy użyciu oprogramowania SAS, wersja 9.4 lub nowsza. Dla porównania między dwiema grupami, wszystkie testy hipotez są przeprowadzane testem dwustronnym, α=0,05. Analiza skuteczności będzie przeprowadzona zgodnie z zasadą intencji leczenia (ITT). Krzywe Kaplana-Meiera i test log-rank będą użyte do analizy i porównania czasu pierwszego zdarzenia w każdej grupie. P <0,05 jest statystycznie istotne. Niezawodność wszystkich dwustronnych przedziałów ufności (CI) wynosi 95%, a do określenia współczynnika hazardu (HR) użyty zostanie model regresji proporcjonalnego hazardu Coxa.

Zagadnienia etyczne

Badanie jest prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską, obowiązującymi wymaganiami regulacyjnymi oraz zatwierdzeniami komisji rewizyjnych instytucji lub komisji etycznych w każdym uczestniczącym ośrodku. Wszyscy uczestnicy wyrażają pisemną świadomą zgodę przed włączeniem. Poufność uczestników jest zachowana przez całe badanie.

Dla tego badania zostanie powołany Komitet Zdarzeń Klinicznych (CEC). Zostanie powołany Komitet Oceny Urządzeń Krzyżowych w celu zapewnienia bezstronnej oceny uczestników z krzyżowaniem. Centralne laboratorium/laboratoria obrazowania zapewni centralne odczytanie/analizę obrazów angiograficznych i OCT wygenerowanych przed zabiegiem, podczas zabiegu i po zabiegu w ośrodkach rekrutujących.

Komitet Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB)

Dla tego badania klinicznego zostanie powołany Komitet Monitorowania Bezpieczeństwa Danych w celu okresowej oceny podczas badania danych i zaleceń dla Komitetu Sterującego dotyczących kontynuacji, zawieszenia, modyfikacji lub wcześniejszego zakończenia badania. DSMB będzie składał się z minimum trzech (3) członków, z których jeden będzie statystykiem. DSMB nie będzie powiązany ze Sponsorem ani jego członkowie nie będą aktywnie uczestniczyć w badaniu. Szczegóły dotyczące składu DSMB, specyficznych procesów przeglądu i procedur operacyjnych są określone w jego statucie.