使用或不使用光学相干断层扫描评估对钙化病变进行最佳治疗的碎石术与球囊血管成形术对比 (LOCATION)

LOCATION研究是一项前瞻性、多中心、2×2析因随机对照试验。

研究中心数量：中国约50家中心。

试验目的：

目的1：评估冠状动脉血管内碎石术（IVL）与球囊血管成形术（BA）在支架植入前预处理重度冠状动脉钙化病变的疗效和安全性。

目的2：评估光学相干断层扫描（OCT）引导与血管造影引导支架植入在重度冠状动脉钙化病变中的疗效。

试验假设：

假设1：与BA预处理相比，IVL预处理重度钙化冠状动脉病变将降低3年靶血管失败（TVF，包括心源性死亡、靶血管心肌梗死[TVMI]或临床驱动的靶血管血运重建[TVR]的复合终点）风险。

假设2：在重度冠状动脉钙化病变中，OCT引导的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）将比血管造影引导的PCI降低3年TVF风险。

试验人群：具有一处或多处血管造影显示重度钙化冠状动脉病变的患者

试验器械：

IVL器械：SoniCrackerTM冠状动脉IVL治疗系统（上海蓝帆博元医疗科技有限公司） BA器械：标准商业批准的球囊血管成形术器械，包括高压球囊、刻痕球囊和切割球囊，无品牌限制 OCT器械：血管内成像系统（南京福斯曼医疗科技有限公司）

随访访视：

随访时间最短1年，最长3年。 随访将在出院时、30（±7）天、180（±7）天、1年（±30天）、2年（±30天）、3年（±30天）通过门诊访视或电话进行。 当最后一名患者达到1年随访时，将对所有在过去30天内未进行随访的患者进行一次额外的“集中访视”。 此次集中访视后不再进行额外访视。

试验时长：本试验预计持续约4年。

样本量计算：

本试验预计入组3,060名患者，样本量计算基于TVF累积发生率作为主要终点。

对于假设1：我们预计BA组TVF率在1年、2年和3年随访时分别为7.0%、12.5%、16.0%。 假设风险降低25%（即IVL组与BA组之间的风险比[HR]为0.75），估计IVL组TVF率在1年、2年和3年随访时分别为5.3%、9.4%、12.0%。 受试者入组期预计为3年，年入组率分别为30%、40%、30%。 考虑到两组均有5%的脱落率，总计3,060名随机化患者提供80%的检验效能，以双侧α水平0.05拒绝零假设。

对于假设2：我们预计血管造影引导组TVF率在1年、2年和3年随访时分别为7.7%、13.8%、17.6%。 假设风险降低27%（即OCT引导组与血管造影引导组之间的HR为0.73），OCT引导组TVF率在1年、2年和3年随访时分别为5.6%、10.1%、12.9%。 受试者入组期预计为3年，年入组率分别为30%、40%、30%。 考虑到两组均有5%的脱落率，总计2,326名随机化患者提供80%的检验效能，以双侧α水平0.05拒绝零假设。 在总计3,060名受试者的情况下，存在89.6%的检验效能拒绝零假设。

预计假设1和假设2之间无交互作用；即，在IVL和BA预处理重度钙化病变后，OCT引导的获益预期程度相似；因此，无需进行多重性调整。 因此，计划总计入组3,060名受试者，每组1,530名受试者（IVL vs. BA血管准备，以及OCT vs. 血管造影引导）。

背景：

冠状动脉疾病（CAD）是一种主要的心血管疾病，对全球健康构成重大负担。 经皮冠状动脉介入治疗（PCI）作为CAD的有效治疗策略，在临床实践中应用日益广泛。 随着人口老龄化，冠状动脉钙化病变的比例和严重程度呈渐进性增加。 重度钙化病变是CAD中最常见的复杂病变亚型之一，显著增加冠状动脉介入的技术难度，从而对心血管介入医师构成重大挑战。 值得注意的是，钙化病变患者围手术期并发症和长期主要不良心血管事件（MACE）发生率显著更高。 [1] 对于钙化病变的预处理，通常采用专用球囊，包括高压非顺应性球囊、切割球囊和刻痕球囊，以及冠状动脉斑块旋切术。 然而，这些方法存在一定局限性。 例如，冠状动脉斑块旋切术通过消融钙化斑块来改变病变顺应性和扩大管腔；但可能增加远端栓塞风险，导致慢血流或无复流。 此外，其复杂性阻碍了广泛应用。 同时，切割球囊和刻痕球囊尚未被证明能改善重度钙化的临床结局。

冠状动脉血管内碎石术（IVL）源自泌尿科碎石技术。 IVL系统由微型、阵列式碎石发射器组成，封装在球囊内，在钙化部位产生局部场效应，从而优化能量输送以治疗冠状动脉钙化。 此过程改变血管顺应性，同时保留血管壁固有纤维弹性成分的完整性，从而减少血管损伤。 DISRUPT CAD I试验（NCT02650128）[2]是首个研究IVL的试验，入组60名患者，显示IVL器械成功率为98%。 IVL后，所有患者均成功植入药物洗脱支架（DES）。 随后进行了一系列前瞻性、多中心研究，包括DISRUPT CAD II（NCT03328949）[3]、DISRUPT CAD III（NCT03595176）[4-5]和Disrupt CAD IV（NCT04151628）[6-7]。 这些研究证明了IVL在管理重度冠状动脉钙化病变中的疗效和安全性。

SoniCrackerTM冠状动脉血管内碎石治疗系统是上海蓝帆博元医疗科技有限公司开发的IVL产品。 该器械已完成一项前瞻性、多中心、单臂上市前临床研究，在中国入组总计184名重度冠状动脉钙化患者，显示手术成功率为96.7%（定义为支架植入后残余支架内狭窄≤30%且无院内主要不良心脏事件）。 血管造影成功率（定义为支架植入后残余支架内狭窄≤30%且无严重血管造影并发症）和器械成功率（定义为IVL导管成功通过靶病变并实施碎石，无严重血管造影并发症）均为100%，无支架后残余狭窄>30%或严重血管造影并发症病例。 无术中MACE发生，术后6个月MACE发生率为4.9%。 术后1个月和6个月的靶病变失败（TLF）率分别为3.3%和4.4%。 光学相干断层扫描（OCT）亚组分析显示术后即刻最小支架面积为5.30±1.74 mm²，最小支架管腔直径为2.56±0.42 mm，即刻管腔增益直径为0.98±0.57 mm，即刻管腔增益面积为3.29±1.45 mm²（数据未发表）。 该试验证实了该器械良好的安全性和有效性。 然而，目前缺乏比较IVL技术与其他钙化病变管理策略的随机对照临床试验数据，以进一步验证IVL的优越性。

当前指南推荐在复杂冠状动脉病变（尤其是左主干、真分叉和长病变）的PCI中使用血管内成像引导。 然而，仍缺乏具有足够统计效能的血管内成像引导研究来证实其在重度钙化病变中的疗效。 常见的临床血管内成像模式主要包括血管内超声（IVUS）和OCT。 与IVUS相比，OCT在评估钙化病变方面具有独特优势：可精确评估钙化厚度，更准确量化钙化病变体积，这对确定最佳治疗策略具有重要意义。 因此，本试验旨在专门评估OCT引导支架植入在重度冠状动脉钙化病变中的临床获益。

本临床试验将采用SoniCracker™冠状动脉血管内碎石治疗系统和血管内成像系统（南京福斯曼医疗科技有限公司）进一步评估两个关键方面：第一，使用SoniCracker™系统的IVL与球囊血管成形术作为支架植入前重度冠状动脉钙化病变预处理的疗效和安全性；第二，OCT引导与血管造影引导支架植入在重度冠状动脉钙化病变中的疗效和安全性。

潜在获益分析

试验所用器械在上市前临床试验中已证明安全性和有效性，并已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准。 潜在获益包括：实现即时手术成功、充分支架扩张、减少术中并发症、改善长期血管通畅性和临床结局等。参与本试验纯属自愿，入组受试者不会获得直接额外利益。 然而，从本试验收集的信息可能有助于加深对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）临床结局的理解。 最终，这些知识可能为医师提供更多信息，以帮助改善未来患者的治疗。

数据管理系统

本试验的数据收集/管理系统是EDC（电子数据采集）系统。 这是一个经过验证的电子数据采集系统，具有审计追踪管理和用户权限管理功能。

进行源数据验证以确保关键研究变量的准确性和完整性。 方案偏离、不良事件和严重不良事件根据研究方案及适用的法规和当地监管要求进行记录和报告。

一般原则

连续变量将汇总为观察数、缺失值数、均值、标准差、中位数、四分位数和范围。 分类变量将汇总为观察数、缺失值数、频数和百分比。 基线临床、人口统计学、实验室和手术特征将按随机治疗组进行汇总。

所有统计分析将使用SAS软件9.4版或更高版本进行。 对于两组比较，所有假设检验均采用双侧检验，α=0.05。 疗效分析将遵循意向性治疗（ITT）原则。 Kaplan-Meier曲线和log-rank检验将用于分析和比较各组首次事件发生时间。 P<0.05具有统计学意义。 所有双侧置信区间（CI）的可信度为95%，并使用Cox比例风险回归模型确定风险比（HR）。

伦理考虑

本研究遵循《赫尔辛基宣言》、适用法规要求以及各参与中心机构审查委员会或伦理委员会的批准进行。 所有参与者在入组前提供书面知情同意。 研究期间保持参与者保密性。

本研究将设立临床事件委员会（CEC）。将设立交叉器械评估委员会，对交叉受试者进行公正评估。影像核心实验室将对入组中心术前、术中和术后生成的血管造影和OCT图像进行中心读取/分析。

数据安全监查委员会（DSMB）

本临床试验将设立数据安全监查委员会，在试验期间定期评估数据，并向指导委员会建议是否继续、暂停、修改或提前终止试验。 DSMB将由至少三名（3）成员组成，其中一名为统计学家。 DSMB不与申办方关联或其成员不积极参与试验。 DSMB的组成、具体审查流程和操作程序详情在其章程中概述。