GT719ユニバーサル細胞注射による免疫介在性腎疾患治療の安全性と有効性を評価する臨床研究

対象基準：

• 1. 参加者またはその法的代理人が自発的に書面によるインフォームド・コンセントに署名し、本研究の手順に従う意思と能力を有すること。
• 2. インフォームド・コンセント署名時に年齢が18歳から75歳（含む）であり、性別は問わない。
• 3. フローサイトメトリーにより、末梢血中のB細胞におけるCD19の陽性発現が確認されていること。

• 4. 進行リスクの高いIgA腎症（IgAN）の参加者：

  ① 腎生検により確定病理診断されたIgAN（腎生検はスクリーニング前2年以内またはスクリーニング期間中に実施されていること）。

  • 以下の少なくとも1つを満たすこと：

    1. グルココルチコイド、ブデソニド腸溶性カプセル、免疫抑制剤（ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、シクロスポリン、タクロリムス、トリプテリギウム・ウィルフォルディ、レフルノミド、アザチオプリンを含む）、または生物学的製剤（抗CD20モノクローナル抗体、テリタシペプト、ダラツムマブを含むがこれらに限らない）による累積治療期間が少なくとも3ヶ月であり、持続的な24時間尿蛋白≧0.75gまたはUPCR≧0.75g/g。
    2. 国際IgAN予測ツールにより算出された5年以内のeGFR50%低下または末期腎疾患（ESRD）の予測確率が≧20%。
    3. 3ヶ月以内のeGFR低下が≧20%。
    4. 6ヶ月以内に実施された腎生検でOxford分類C2病変を示す。
    5. 従来治療に不耐性であり、研究者が利益がリスクを上回ると判断し、十分なインフォームド・コンセントが得られた場合、対象とすることが検討される。

• 5. ANCA関連血管炎（AAV）／ANCA関連糸球体腎炎（AAGN）の参加者は、以下の基準を満たさなければならない：

  ① 2022年ACR/EULAR ANCA関連血管炎分類基準に基づく多発血管炎性肉芽腫症（GPA）または顕微鏡的多発血管炎（MPA）の診断。

  ② スクリーニング中または過去の検査で検出された抗ミエロペルオキシダーゼ（MPO-ANCA）抗体または抗プロテイナーゼ3（PR3-ANCA）抗体陽性。

  ③ AAGN：2年以内の腎生検病理報告の入手可能性；eGFR＜30 mL/min/1.73 m²の場合、スクリーニング期間中に得られた腎生検病理報告が必要。2010年Berden分類基準に基づく活動性病変の存在。

  ④ 腎非関与AAV：バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS）バージョン3.0≧3点、活動性血管炎を示す。

  ⑤ 標準治療（SOC）の失敗、以下のいずれかと定義される：

  a) グルココルチコイドとシクロホスファミドまたはリツキシマブの併用治療を少なくとも3ヶ月受けた後、寛解に至らない。

  b) 寛解達成後の疾患再発。

  c) グルココルチコイド、シクロホスファミド、リツキシマブ、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、および他の生物学的製剤（メポリズマブを含むがこれらに限らない）またはアバコパンを含むSOCを少なくとも6ヶ月受けているにもかかわらず、持続的な疾患活動性。

• 6. 膜性腎症（MN）の参加者は、以下の基準を満たさなければならない：

  • 腎生検により確定病理診断された原発性（特発性）MN（腎生検はスクリーニング前2年以内またはスクリーニング期間中に実施されていること）。

    ① スクリーニング中または過去の検査で検出された血清抗PLA2R抗体価上昇、または腎組織でのPLA2R抗原染色陽性。

    ② eGFR≧30 mL/min/1.73 m²。

    ③ 高リスクまたは再発／難治性MNの基準を満たす：c) 高リスク患者、以下のいずれかを満たすと定義：正常eGFR、尿蛋白＞3.5g/24h、ACEI/ARB治療6ヶ月後の尿蛋白減少＜50%、および血清アルブミン＜25g/Lまたは抗PLA2R抗体＞50 RU/mL。

eGFR＜60 mL/min/1.73 m²および／または尿蛋白＞8g/24hが6ヶ月以上持続。

d) 再発／難治性患者：再発患者：以前のSOC治療で完全または部分寛解を達成した後、尿蛋白≧3.5g/24hの再発が生じたと定義。

難治性患者：以前のSOC治療に難治性（持続的な尿蛋白≧3.5g/24hでベースライン比＜50%減少）と定義。

• 7. 難治性ポドサイトパシーの参加者：

  ① 腎生検により確定病理診断された微小変化群（MCD）または巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）（腎生検はスクリーニング前2年以内またはスクリーニング期間中に実施されていること）。

  ② 以下の少なくとも1つを満たすこと：

  1. 以前のステロイド抵抗性ネフローゼ症候群（SRNS）の診断：24時間尿蛋白＞3gまたはUPCR≧3.5g/g、血清アルブミン＜30g/L、標準用量グルココルチコイド治療4週間後の完全寛解未達成。
  2. 以前のステロイド依存性ネフローゼ症候群（SDNS）の診断：グルココルチコイド治療で寛解可能だが、グルココルチコイド減量または中止後2週間以内に再発、またはグルココルチコイド減量中の連続2回の再発。
  3. 以前の頻回再発ネフローゼ症候群（FRNS）の診断：グルココルチコイド治療による完全寛解達成後、1年以内に≧3回の再発または6ヶ月以内に≧2回の再発。
  4. 1つの免疫抑制剤（シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミドを含む）または生物学的製剤（抗CD20モノクローナル抗体、テリタシペプト、ダラツムマブを含むがこれらに限らない）による≧6ヶ月の治療歴があり、寛解未達成または不耐性。
  5. 1つの免疫抑制剤または生物学的製剤による適切な治療6ヶ月以内に寛解未達成だが、研究者が利益がリスクを上回ると判断し、患者が完全なインフォームド・コンセントを提供した場合、患者を対象とすることが検討される。

• 8. 単クローン性免疫グロブリン沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（PGNMID）の参加者：

  • 腎生検により確定病理診断されたPGNMID（腎生検はスクリーニング前3年以内またはスクリーニング期間中に実施されていること）。

    • 以下の少なくとも1つを満たすこと：

アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）治療を少なくとも4週間受けているにもかかわらず、持続的な24時間尿蛋白≧1gまたはUPCR≧1g/g。

eGFR≧30 mL/min/1.73 m²で、最近の6-12ヶ月以内に進行性低下（eGFRの≧20%減少）。

短期グルココルチコイド治療による安定した寛解なしに、ネフローゼ症候群またはネフローゼ範囲蛋白尿（24時間尿蛋白≧3gまたはUPCR≧3g/g）の発症。

② 骨髄穿刺および生検により血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、全身性軽鎖アミロイドーシス）を除外（骨髄穿刺はスクリーニング前6ヶ月以内またはスクリーニング期間中に実施されていること）。

• 9. スクリーニング検査室結果は、以下の基準を満たさなければならない（研究疾患関連指標を除く）：

  1. 好中球数≧1.5×10⁹/L；
  2. ヘモグロビン≧80g/L；血小板数≧50×10⁹/L；
  3. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦3×正常上限（ULN）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦3×ULN；総ビリルビン（TBIL）＜2×ULN（ギルバート症候群の参加者では、直接ビリルビン（DBIL）≦1.5×ULN）；
  4. クレアチニンクリアランス率≧30 mL/min；（抗GBM糸球体腎炎、AAV/ANCA関連糸球体腎炎を除く）；
  5. 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≦1.5×ULN；プロトロンビン時間（PT）≦1.5×ULN；
  6. 心エコー図で診断された左室駆出率（LVEF）≧50%。
  7. 肺機能：息切れ≦CTCAEグレード1、室内気呼吸時安静時酸素飽和度（SpO₂）≧92%（パルスオキシメトリー測定）と定義。

• 10. 妊娠可能な女性参加者は、以下を満たさなければならない：

  a. スクリーニング時に血清β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）妊娠検査結果陰性、研究者により確認；b. 研究参加中から少なくともGT719細胞注入後1年まで、またはGT719細胞が連続2回のフローサイトメトリー検査で検出されなくなるまで（いずれか遅い方）の授乳回避に同意。

• 11. 性的パートナーを持つ男性参加者および妊娠可能な女性参加者は、スクリーニング時から少なくともGT719細胞注入後1年まで、またはGT719細胞が連続2回のフローサイトメトリー検査で検出されなくなるまで（いずれか遅い方）、高効率避妊法（避妊薬、子宮内避妊具、コンドームなど）の使用に同意しなければならない。 男性参加者は、GT719細胞注入後少なくとも1年間、妊娠中または妊娠可能な女性との性的接触時にコンドームを使用することに同意しなければならない（精管切除成功後も同様）。

除外基準：

• 1. 進行リスクの高いIgA腎症（IgAN）の参加者：

  a. 二次性IgAN（活動性B型肝炎／C型肝炎感染、HIVなどに関連する）。

• 2. ANCA関連血管炎（AAV）／ANCA関連糸球体腎炎（AAGN）の参加者：

  1. 薬剤誘発性または二次性AAV/AAGN。
  2. スクリーニング時に侵襲的機械換気サポートを必要とする肺胞出血。

• 3. 膜性腎症（MN）の参加者：

  a. 二次性膜性腎症。

• 4. 難治性ポドサイトパシーの参加者：

  a. 遺伝性ポドサイトパシーおよび二次性巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）。

• 5. 単クローン性免疫グロブリン沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（PGNMID）の参加者：

  1. 二次性腎症による単クローン性沈着（多発性骨髄腫または即時の腫瘍学的治療を必要とする重度の全身性リンパ形質細胞性疾患と診断されたものなど）。

すべての参加者について：

• 6. 重度の過敏反応またはアレルギーの既往歴。
• 7. フルダラビン、シクロホスファミド、または試験製品のいずれかの成分に対する禁忌または過敏症。
• 8. 現在腎代替療法を受けている、または研究期間中に腎代替療法が必要と予想される。
• 9. AAV/AAGN、抗GBM疾患、MN、急性連鎖球菌感染後糸球体腎炎（APSN）、またはIgG4関連腎疾患（IgG4-RKD）に関連しない急速進行性糸球体腎炎で、診断後3ヶ月以内のeGFR≧50%減少と定義。
• 10. スクリーニング前の研究疾患に直接関連しない他の制御不能な重度の状態の既往歴、例：重度溶血性貧血、重度免疫性血小板減少性紫斑病、重度無顆粒球症、重度心筋障害、重度肺炎または肺出血、重度肝炎、重度血管炎、脳血管障害、動脈瘤、てんかん、痙攣、失語症、脳卒中、重度脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、または精神病を含む活動性中枢神経系（CNS）症状。

• 11. 以下の心臓疾患または状態の既往歴：

  1. スクリーニング前12ヶ月以内のニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVうっ血性心不全；
  2. スクリーニング前6ヶ月以内の心筋梗塞または冠動脈バイパス移植術；
  3. 臨床的に有意な心室性不整脈または血管迷走神経反応や脱水以外による原因不明の失神の既往歴、またはスクリーニング時の補正QT間隔（QTc）＞480ms；
  4. 重度の非虚血性心筋症の既往歴；
  5. 肺動脈性高血圧、二次性肺動脈性高血圧を含み、WHO機能分類＞2；
  6. 単一ECGまたは3分以上の間隔で実施された3回の反復ECGに基づく平均QTcF（Fridericia式補正QT間隔）値で、男性QTcF＞450msec、女性QTcF＞470msec。
• 12. スクリーニング時に、研究者が参加者の治療安全に受け入れる能力または治療耐性に影響を与える可能性があると評価する、有意な肺または心臓症状（心膜炎、胸水など）の存在。
• 13. 胸部CT上の進行性線維化間質性肺疾患の所見、最新の肺機能検査で努力性肺活量（FVC）＜予測値の40%または一酸化炭素拡散能（DLCO）＜予測値の30%。
• 14. スクリーニング前5年以内のいずれかの活動性悪性腫瘍または悪性腫瘍の既往歴。 例外：根治的治療を受けた早期腫瘍（上皮内癌またはステージI腫瘍、深さ＜1mmでリンパ節浸潤のない非潰瘍性原発性黒色腫）、皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、または潜在的に治癒的治療を受けた乳房の乳管内癌。
• 15. スクリーニング前6ヶ月以内の臨床的に有意な出血症状または明確な出血傾向、例：消化管出血、出血性胃潰瘍など；遺伝性または後天性出血および血栓傾向（血友病、凝固機能障害、脾機能亢進症など）；スクリーニング前6ヶ月以内の動静脈血栓性イベントの発生、例：脳血管疾患（脳出血、脳梗塞など）、深部静脈血栓症、および／または肺塞栓症。

• 16. スクリーニング時に以下のような重度の基礎医学的状態の存在：

  1. 全身的静脈内治療を必要とする制御不能なウイルス性、細菌性、真菌性、または他の感染症の所見；
  2. 認知症または精神状態変化の明らかな臨床的証拠；
  3. てんかん、痙攣、麻痺、失語症、脳卒中、重度脳損傷、認知症、パーキンソン病、または精神病などの他のCNS疾患または神経変性疾患の既往歴。

• 17. 以下のいずれかの検査結果陽性：

  1. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性；
  2. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性；またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性でB型肝炎ウイルス（HBV）-DNAレベルが測定法の定量下限（LLOQ）以上；
  3. C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性でHCV RNAレベルが測定法のLLOQ以上；
  4. 梅毒抗体陽性（基礎疾患による偽陽性結果を除く）。
• 18. サイトメガロウイルス（CMV）DNAまたはエプスタイン・バーウイルス（EBV）DNA検査陽性。
• 19. スクリーニング前の活動性結核または適切な治療を受けていない潜在性結核。
• 20. インフォームド・コンセント書（ICF）署名前4週間以内の他の試験薬の投与、またはICF署名日と前回の試験薬試験の最終投与日との間隔が依然として薬剤の5半減期内（いずれか長い方）。
• 21. リンパ球枯渇前処置前4週間以内の血漿交換療法または免疫吸着療法の実施。
• 22. リンパ球枯渇前処置前1週間以内のB細胞標的薬物療法の実施、リツキシマブ、オビヌツズマブ、ベリムマブ、テリタシペプトなど（これらに限らない）。
• 23. リンパ球枯渇前処置前2週間以内のタクロリムス、シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、メトトレキサートなどの投与。
• 24. リンパ球枯渇前処置前3週間以内の新生児Fc受容体（FcRn）拮抗薬療法（エフガルチギモドなど）の実施。
• 25. リンパ球枯渇前処置前3週間以内の補体阻害療法（エクリズマブなど）の実施。
• 26. リンパ球枯渇前処置前4週間以内の生ワクチンの接種。
• 27. スクリーニング前8週間以内の大手術の実施、または研究期間中の計画手術。
• 28. 臓器移植の既往歴。
• 29. 以前のいずれかの抗原を標的とするCAR-T製品療法の実施（GT719治療を除く）。
• 30. 研究者の判断で、参加者が試験全体を完了するのを妨げ、試験結果を混乱させ、または試験参加が参加者の最善の利益にないと判断される状態の存在。
• 31. GT719細胞に対するドナー特異的抗HLA抗体の存在。