Un Estudio Clínico que Evalúa la Seguridad y Eficacia de la Inyección de Células Universales GT719 en el Tratamiento de Enfermedades Renales Inmunomediadas

Criterios de inclusión:

• 1. El participante o su representante legal firma voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito, y está dispuesto y es capaz de cumplir con los procedimientos de este estudio.
• 2. Edad entre 18 y 75 años (inclusive) en el momento de firmar el consentimiento informado, independientemente del género.
• 3. Expresión positiva de CD19 en células B en sangre periférica confirmada por citometría de flujo.

• 4. Participantes con nefropatía por IgA (NIgA) con alto riesgo de progresión:

  ① Diagnóstico patológico definitivo de NIgA confirmado por biopsia renal (la biopsia renal debe realizarse dentro de los 2 años previos al cribado o durante el período de cribado).

  • Cumplir al menos uno de los siguientes requisitos:

    1. Tratamiento previo con glucocorticoides, cápsulas gastrorresistentes de budesonida, inmunosupresores (incluyendo micofenolato mofetilo, ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimus, Tripterygium wilfordii, leflunomida, azatioprina) o agentes biológicos (incluyendo pero no limitado a anticuerpos monoclonales anti-CD20, telitacicept, daratumumab) durante una duración acumulada de al menos 3 meses, con proteína urinaria de 24 horas persistente ≥ 0,75 g o UPCR ≥ 0,75 g/g.
    2. La probabilidad predicha de una disminución del 50% en la TFGe o enfermedad renal en etapa terminal (ERET) dentro de 5 años calculada por la herramienta de predicción internacional de NIgA es ≥ 20%.
    3. Una disminución ≥ 20% en la TFGe dentro de 3 meses.
    4. Biopsia renal realizada dentro de los 6 meses que indica lesión C2 según la clasificación de Oxford.
    5. Pacientes intolerantes al tratamiento convencional y para quienes el investigador determina que los beneficios superan los riesgos, con consentimiento informado adecuado obtenido, pueden ser considerados para inclusión.

• 5. Los participantes con vasculitis asociada a ANCA (VAA)/glomerulonefritis asociada a ANCA (GAAN) deben cumplir los siguientes criterios:

  ① Diagnóstico de granulomatosis con poliangitis (GPA) o poliangitis microscópica (MPA) según los criterios de clasificación ACR/EULAR 2022 para vasculitis asociada a ANCA.

  ② Anticuerpo anti-mieloperoxidasa (MPO-ANCA) positivo o anticuerpo anti-proteinasa 3 (PR3-ANCA) positivo detectado durante el cribado o en pruebas anteriores.

  ③ GAAN: Disponibilidad de un informe patológico de biopsia renal dentro de 2 años; si TFGe < 30 mL/min/1,73 m², se requiere un informe patológico de biopsia renal obtenido durante el período de cribado. Presencia de lesiones activas según los criterios de clasificación de Berden 2010 para GAAN.

  ④ VAA sin afectación renal: Puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS) versión 3.0 ≥ 3 puntos, indicando vasculitis activa.

  ⑤ Fracaso del tratamiento estándar, definido como cualquiera de los siguientes:

  a) No lograr la remisión después de al menos 3 meses de tratamiento con glucocorticoides combinados con ciclofosfamida o rituximab.

  b) Recaída de la enfermedad después de lograr la remisión.

  c) Actividad persistente de la enfermedad a pesar de recibir tratamiento estándar durante al menos 6 meses, incluyendo glucocorticoides, ciclofosfamida, rituximab, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, así como otros agentes biológicos (incluyendo pero no limitado a mepolizumab) o avacopan.

• 6. Los participantes con nefropatía membranosa (NM) deben cumplir los siguientes criterios:

  • Diagnóstico patológico definitivo de NM primaria (idiopática) confirmado por biopsia renal (la biopsia renal debe realizarse dentro de los 2 años previos al cribado o durante el período de cribado).

    ① Título elevado de anticuerpo sérico anti-PLA2R detectado durante el cribado o en pruebas anteriores, o tinción positiva de antígeno PLA2R en tejido renal.

    ② TFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m².

    ③ Cumplir los criterios para NM de alto riesgo o recidivante/refractaria: c) Pacientes de alto riesgo, definidos como cumplir cualquiera de los siguientes: TFGe normal, proteína urinaria > 3,5 g/24h, reducción < 50% en proteína urinaria después de 6 meses de tratamiento con IECA/ARA II, y albúmina sérica < 25 g/L o anticuerpo anti-PLA2R > 50 RU/mL.

TFGe < 60 mL/min/1,73 m² y/o proteína urinaria > 8 g/24h durante más de 6 meses.

d) Pacientes recidivantes/refractarios: Pacientes recidivantes: Definidos como lograr remisión completa o parcial con tratamiento estándar previo, seguido de recurrencia de proteína urinaria ≥ 3,5 g/24h.

Pacientes refractarios: Definidos como refractarios al tratamiento estándar previo (proteína urinaria persistente ≥ 3,5 g/24h con reducción < 50% en comparación con el valor basal).

• 7. Participantes con podocitopatía refractaria:

  ① Diagnóstico patológico de enfermedad de cambios mínimos (ECM) o glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) confirmado por biopsia renal (la biopsia renal debe realizarse dentro de los 2 años previos al cribado o durante el período de cribado).

  ② Cumplir al menos uno de los siguientes requisitos:

  1. Diagnóstico previo de síndrome nefrótico resistente a esteroides (SRNS): proteína urinaria de 24 horas > 3 g o UPCR ≥ 3,5 g/g, albúmina sérica < 30 g/L, fracaso en lograr remisión completa después de 4 semanas de tratamiento con glucocorticoides a dosis estándar.
  2. Diagnóstico previo de síndrome nefrótico dependiente de esteroides (SDNS): Remisión alcanzable con tratamiento con glucocorticoides, pero recaída dentro de las 2 semanas de reducción o interrupción de glucocorticoides, o dos recaídas consecutivas durante la reducción de glucocorticoides.
  3. Diagnóstico previo de síndrome nefrótico con recaídas frecuentes (FRNS): ≥ 3 recaídas dentro de 1 año o ≥ 2 recaídas dentro de 6 meses después de lograr remisión completa con tratamiento con glucocorticoides.
  4. Tratamiento previo con un inmunosupresor (incluyendo ciclosporina A, tacrolimus, micofenolato mofetilo, ciclofosfamida) o agente biológico (incluyendo pero no limitado a anticuerpos monoclonales anti-CD20, telitacicept, daratumumab) durante ≥ 6 meses sin lograr remisión o con intolerancia.
  5. Fracaso en lograr remisión dentro de 6 meses de tratamiento adecuado con un inmunosupresor o agente biológico, pero el investigador juzga que los beneficios superan los riesgos y el paciente ha proporcionado consentimiento informado completo, el paciente puede ser considerado para inclusión.

• 8. Participantes con glomerulonefritis proliferativa con depósito de inmunoglobulina monoclonal (PGNMID):

  • Diagnóstico patológico definitivo de PGNMID confirmado por biopsia renal (la biopsia renal debe realizarse dentro de los 3 años previos al cribado o durante el período de cribado).

    • Cumplir al menos uno de los siguientes requisitos:

Proteína urinaria de 24 horas persistente ≥ 1 g o UPCR ≥ 1 g/g a pesar del tratamiento con inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueador del receptor de angiotensina (ARA II) durante al menos 4 semanas.

TFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m² con disminución progresiva (disminución ≥ 20% en la TFGe) dentro de los últimos 6-12 meses.

Desarrollo de síndrome nefrótico o proteinuria en rango nefrótico (proteína urinaria de 24 horas ≥ 3 g o UPCR ≥ 3 g/g) sin remisión estable con tratamiento corto con glucocorticoides.

② Exclusión de neoplasias hematológicas (leucemia, linfoma, mieloma múltiple, amiloidosis sistémica de cadenas ligeras) por aspiración y biopsia de médula ósea (la aspiración de médula ósea debe realizarse dentro de los 6 meses previos al cribado o durante el período de cribado).

• 9. Los resultados de las pruebas de laboratorio de cribado deben cumplir los siguientes criterios (excluyendo indicadores relacionados con la enfermedad del estudio):

  1. Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  2. Hemoglobina ≥ 80 g/L; Recuento de plaquetas ≥ 50 × 10⁹/L;
  3. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × límite superior normal (LSN); Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN; Bilirrubina total (BT) < 2 × LSN (para participantes con síndrome de Gilbert, bilirrubina directa (BD) ≤ 1,5 × LSN);
  4. Tasa de depuración de creatinina ≥ 30 mL/min; (excepto para glomerulonefritis anti-MBG, GAAN);
  5. Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤ 1,5 × LSN; Tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN;
  6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% diagnosticada por ecocardiografía.
  7. Función pulmonar: Definida como disnea ≤ Grado 1 CTCAE y saturación de oxígeno (SpO₂) ≥ 92% en reposo respirando aire ambiente (medida por pulsioximetría).

• 10. Las participantes mujeres con potencial de gestación deben:

  a. Tener un resultado negativo de prueba de embarazo sérica de β-gonadotropina coriónica humana (β-hCG) en el cribado, confirmado por el investigador; b. Aceptar evitar la lactancia materna durante la participación en el estudio hasta al menos 1 año después de la infusión de células GT719 o hasta que las células GT719 ya no sean detectadas por dos pruebas consecutivas de citometría de flujo, lo que ocurra más tarde.

• 11. Los participantes hombres con parejas sexuales y las participantes mujeres con potencial de gestación deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (por ejemplo, píldoras anticonceptivas, dispositivos intrauterinos o condones) desde el cribado hasta al menos 1 año después de la infusión de células GT719 o hasta que las células GT719 ya no sean detectadas por dos pruebas consecutivas de citometría de flujo, lo que ocurra más tarde. Los participantes hombres deben aceptar usar condones durante el contacto sexual con mujeres embarazadas o mujeres con potencial de gestación durante al menos 1 año después de la infusión de células GT719, incluso después de una vasectomía exitosa.

Criterios de exclusión:

• 1. Participantes con nefropatía por IgA (NIgA) con alto riesgo de progresión:

  a. NIgA secundaria (por ejemplo, asociada con infección activa por hepatitis B/hepatitis C, VIH, etc.).

• 2. Participantes con vasculitis asociada a ANCA (VAA)/glomerulonefritis asociada a ANCA (GAAN):

  1. VAA/GAAN inducida por fármacos o secundaria.
  2. Hemorragia alveolar que requiera soporte de ventilación mecánica invasiva en el cribado.

• 3. Participantes con nefropatía membranosa (NM):

  a. Nefropatía membranosa secundaria.

• 4. Participantes con podocitopatía refractaria:

  a. Podocitopatía hereditaria y glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) secundaria.

• 5. Participantes con glomerulonefritis proliferativa con depósito de inmunoglobulina monoclonal (PGNMID):

  1. Depósito monoclonal causado por nefropatía secundaria (por ejemplo, aquellos diagnosticados con mieloma múltiple o enfermedad linfoplasmocítica sistémica grave que requiera tratamiento oncológico inmediato).

Para todos los participantes:

• 6. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave o alergia.
• 7. Contraindicación o hipersensibilidad a fludarabina, ciclofosfamida o cualquier componente del producto en investigación.
• 8. Recibir actualmente terapia de reemplazo renal o se espera que requiera terapia de reemplazo renal durante el período de estudio.
• 9. Glomerulonefritis rápidamente progresiva no relacionada con VAA/GAAN, enfermedad anti-MBG, NM, nefritis post-estreptocócica aguda (NPEA) o enfermedad renal relacionada con IgG4 (ERR-IgG4), definida como una disminución ≥ 50% en la TFGe dentro de los 3 meses del diagnóstico.
• 10. Antecedentes de otras afecciones graves no controladas no directamente relacionadas con la enfermedad del estudio antes del cribado, como anemia hemolítica grave, púrpura trombocitopénica inmunitaria grave, agranulocitosis grave, daño miocárdico grave, neumonía grave o hemorragia pulmonar, hepatitis grave, vasculitis grave, síntomas activos del sistema nervioso central (SNC) incluyendo accidente cerebrovascular, aneurisma, epilepsia, convulsión, afasia, ictus, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome orgánico cerebral o psicosis.

• 11. Antecedentes de las siguientes enfermedades o afecciones cardíacas:

  1. Insuficiencia cardíaca congestiva de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) Clase III o IV dentro de los 12 meses previos al cribado;
  2. Infarto de miocardio o cirugía de bypass de arteria coronaria dentro de los 6 meses previos al cribado;
  3. Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable no causado por respuesta vasovagal o deshidratación, o intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms en el cribado;
  4. Antecedentes de miocardiopatía no isquémica grave;
  5. Hipertensión arterial pulmonar, incluyendo hipertensión arterial pulmonar secundaria, con clase funcional de la OMS > 2;
  6. QTcF > 450 mseg en hombres y QTcF > 470 mseg en mujeres, basado en el valor promedio de QTcF (intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia) de un ECG único o tres ECG repetidos realizados a intervalos de más de 3 minutos.
• 12. Presencia de manifestaciones pulmonares o cardíacas significativas (por ejemplo, pericarditis, derrame pleural) en el cribado, que el investigador evalúe que pueden afectar la capacidad del participante para recibir tratamiento de manera segura o tolerar el tratamiento.
• 13. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial fibrótica avanzada en la TC de tórax, con la última prueba de función pulmonar mostrando capacidad vital forzada (CVF) < 40% del valor predicho o capacidad de difusión pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) < 30% del valor predicho.
• 14. Antecedentes de cualquier malignidad activa o tumor maligno dentro de los 5 años previos al cribado. Excepciones incluyen: tumores en etapa temprana tratados con terapia radical (carcinoma in situ o tumor en Etapa I, melanoma primario no ulcerativo con profundidad < 1 mm y sin afectación ganglionar), carcinoma de células basales cutáneo, carcinoma de células escamosas cutáneo, carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma ductal in situ de mama que haya recibido tratamiento potencialmente curativo.
• 15. Síntomas de sangrado clínicamente significativos o tendencia hemorrágica definida dentro de los 6 meses previos al cribado, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, etc.; tendencia hemorrágica y trombótica hereditaria o adquirida (por ejemplo, hemofilia, trastorno de la coagulación, hipersplenismo, etc.); ocurrencia de eventos trombóticos arteriovenosos dentro de los 6 meses previos al cribado, como enfermedad cerebrovascular (incluyendo hemorragia cerebral, infarto cerebral, etc.), trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar.

• 16. Presencia de afecciones médicas subyacentes graves en el cribado, tales como:

  1. Evidencia de infecciones virales, bacterianas, fúngicas o de otro tipo no controladas que requieran tratamiento sistémico intravenoso;
  2. Evidencia clínica evidente de demencia o estado mental alterado;
  3. Antecedentes de cualquier otra enfermedad del SNC o enfermedad neurodegenerativa, como epilepsia, convulsión, parálisis, afasia, ictus, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson o psicosis.

• 17. Resultados positivos para cualquiera de las siguientes pruebas:

  1. Anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo;
  2. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo; o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) positivo con nivel de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) por encima del límite inferior de cuantificación (LIC) del ensayo;
  3. Anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) positivo con nivel de ARN del VHC por encima del LIC del ensayo;
  4. Anticuerpo de sífilis positivo (excluyendo resultados falsos positivos causados por enfermedades subyacentes).
• 18. Resultados positivos para prueba de ADN de citomegalovirus (CMV) o ADN del virus de Epstein-Barr (VEB).
• 19. Tuberculosis activa antes del cribado o tuberculosis latente sin recibir tratamiento apropiado.
• 20. Recepción de otros fármacos en investigación dentro de las 4 semanas previas a la firma del formulario de consentimiento informado (FCI), o el intervalo entre la fecha de firma del FCI y la última dosis del ensayo de fármaco en investigación previo aún está dentro de las 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo.
• 21. Recepción de terapia de intercambio plasmático o terapia de inmunoadsorción dentro de las 4 semanas previas al acondicionamiento de linfodepleción.
• 22. Recepción de terapia farmacológica dirigida a células B dentro de 1 semana antes del acondicionamiento de linfodepleción, incluyendo pero no limitado a rituximab, obinutuzumab, belimumab, telitacicept, etc.
• 23. Recepción de tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetilo, ácido micofenólico, metotrexato, etc., dentro de las 2 semanas previas al acondicionamiento de linfodepleción.
• 24. Recepción de terapia con antagonista del receptor neonatal de Fc (FcRn) (por ejemplo, efgartigimod, etc.) dentro de las 3 semanas previas al acondicionamiento de linfodepleción.
• 25. Recepción de terapia de inhibición del complemento (por ejemplo, eculizumab, etc.) dentro de las 3 semanas previas al acondicionamiento de linfodepleción.
• 26. Recepción de vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas al acondicionamiento de linfodepleción.
• 27. Realización de cirugía mayor dentro de las 8 semanas previas al cribado, o cirugía planificada durante el período de estudio.
• 28. Antecedentes de trasplante de órgano.
• 29. Recepción previa de terapia con producto CAR-T dirigido a cualquier antígeno (excepto tratamiento con GT719).
• 30. Presencia de cualquier condición que, en el juicio del investigador, impediría al participante completar todo el ensayo, confundiría los resultados del ensayo o haría que la participación en el ensayo no fuera del mejor interés del participante.
• 31. Presencia de anticuerpos anti-HLA específicos de donante contra las células GT719.