Клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности универсальной клеточной инъекции GT719 при лечении иммуноопосредованных заболеваний почек

Критерии включения:

• 1. Участник или его законный представитель добровольно подписывает письменное информированное согласие и готов и способен соблюдать процедуры данного исследования.
• 2. Возраст от 18 до 75 лет (включительно) на момент подписания информированного согласия, независимо от пола.
• 3. Положительная экспрессия CD19 на В-клетках периферической крови подтверждена методом проточной цитометрии.

• 4. Участники с IgA-нефропатией (IgAN) с высоким риском прогрессирования:

  ① Определенный патологический диагноз IgAN, подтвержденный биопсией почки (биопсия почки должна быть выполнена в течение 2 лет до скрининга или в период скрининга).

  • Соответствовать хотя бы одному из следующих требований:

    1. Предыдущее лечение глюкокортикоидами, энтеросолюбильными капсулами будесонида, иммунодепрессантами (включая микофенолата мофетил, циклофосфамид, циклоспорин, такролимус, Tripterygium wilfordii, лефлуномид, азатиоприн) или биологическими агентами (включая, но не ограничиваясь, анти-CD20 моноклональными антителами, телитацицепт, даратумумаб) в течение кумулятивной продолжительности не менее 3 месяцев, с сохранением суточной протеинурии ≥ 0,75 г или UPCR ≥ 0,75 г/г.
    2. Прогнозируемая вероятность снижения СКФ на 50% или терминальной стадии почечной болезни (ТПН) в течение 5 лет, рассчитанная по международному инструменту прогнозирования IgAN, составляет ≥ 20%.
    3. Снижение СКФ ≥ 20% в течение 3 месяцев.
    4. Биопсия почки, выполненная в течение 6 месяцев, указывает на поражение C2 по Оксфордской классификации.
    5. Пациенты с непереносимостью конвенционального лечения, для которых исследователь определяет, что преимущества перевешивают риски, и получено адекватное информированное согласие, могут быть рассмотрены для включения.

• 5. Участники с АНЦА-ассоциированным васкулитом (ААВ)/АНЦА-ассоциированным гломерулонефритом (ААГН) должны соответствовать следующим критериям:

  ① Диагноз гранулематоза с полиангиитом (ГПА) или микроскопического полиангиита (МПА) согласно классификационным критериям ACR/EULAR 2022 года для АНЦА-ассоциированного васкулита.

  ② Положительные антитела к миелопероксидазе (МПО-АНЦА) или антитела к протеиназе 3 (ПР3-АНЦА), обнаруженные во время скрининга или в предыдущих тестах.

  ③ ААГН: Наличие патологического отчета биопсии почки в течение 2 лет; если СКФ < 30 мл/мин/1,73 м², требуется патологический отчет биопсии почки, полученный в период скрининга. Наличие активных поражений согласно критериям классификации Бердена 2010 года для ААГН.

  ④ ААВ без поражения почек: Бирмингемский балл активности васкулита (BVAS) версии 3.0 ≥ 3 балла, указывающий на активный васкулит.

  ⑤ Неэффективность стандартной терапии (СОС), определяемая как любое из следующего:

  а) Недостижение ремиссии после не менее 3 месяцев лечения глюкокортикоидами в комбинации с циклофосфамидом или ритуксимабом.

  б) Рецидив заболевания после достижения ремиссии.

  в) Сохранение активности заболевания, несмотря на получение СОС в течение не менее 6 месяцев, включая глюкокортикоиды, циклофосфамид, ритуксимаб, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также другие биологические агенты (включая, но не ограничиваясь, меполизумаб) или авакопан.

• 6. Участники с мембранозной нефропатией (МН) должны соответствовать следующим критериям:

  • Определенный патологический диагноз первичной (идиопатической) МН, подтвержденный биопсией почки (биопсия почки должна быть выполнена в течение 2 лет до скрининга или в период скрининга).

    ① Повышенный титр сывороточных антител к PLA2R, обнаруженный во время скрининга или в предыдущих тестах, или положительное окрашивание на антиген PLA2R в почечной ткани.

    ② СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м².

    ③ Соответствие критериям высокого риска или рецидивирующей/рефрактерной МН: в) Пациенты высокого риска, определяемые как соответствующие любому из следующих: Нормальная СКФ, протеинурия > 3,5 г/24 ч, снижение протеинурии < 50% после 6 месяцев лечения ингибиторами АПФ/БРА, и сывороточный альбумин < 25 г/л или антитела к PLA2R > 50 Ед/мл.

  СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² и/или протеинурия > 8 г/24 ч в течение более 6 месяцев.

  г) Пациенты с рецидивом/рефрактерностью: Пациенты с рецидивом: Определяются как достигшие полной или частичной ремиссии при предыдущем лечении СОС, с последующим рецидивом протеинурии ≥ 3,5 г/24 ч.

  Рефрактерные пациенты: Определяются как рефрактерные к предыдущему лечению СОС (сохраняющаяся протеинурия ≥ 3,5 г/24 ч со снижением < 50% по сравнению с исходным уровнем).

  • 7. Участники с рефрактерной подоцитопатией:

    ① Патологический диагноз болезни минимальных изменений (БМИ) или фокального сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), подтвержденный биопсией почки (биопсия почки должна быть выполнена в течение 2 лет до скрининга или в период скрининга).

    ② Соответствовать хотя бы одному из следующих требований:

    1. Предыдущий диагноз стероид-резистентного нефротического синдрома (СРНС): суточная протеинурия > 3 г или UPCR ≥ 3,5 г/г, сывороточный альбумин < 30 г/л, недостижение полной ремиссии после 4 недель лечения глюкокортикоидами в стандартной дозе.
    2. Предыдущий диагноз стероид-зависимого нефротического синдрома (СЗНС): ремиссия достижима при лечении глюкокортикоидами, но рецидив в течение 2 недель после снижения дозы или отмены глюкокортикоидов, или два последовательных рецидива во время снижения дозы глюкокортикоидов.
    3. Предыдущий диагноз часто рецидивирующего нефротического синдрома (ЧРНС): ≥ 3 рецидива в течение 1 года или ≥ 2 рецидивов в течение 6 месяцев после достижения полной ремиссии при лечении глюкокортикоидами.
    4. Предыдущее лечение одним иммунодепрессантом (включая циклоспорин А, такролимус, микофенолата мофетил, циклофосфамид) или биологическим агентом (включая, но не ограничиваясь, анти-CD20 моноклональными антителами, телитацицепт, даратумумаб) в течение ≥ 6 месяцев без достижения ремиссии или с непереносимостью.
    5. Недостижение ремиссии в течение 6 месяцев адекватного лечения одним иммунодепрессантом или биологическим агентом, но исследователь оценивает, что преимущества перевешивают риски, и пациент предоставил полное информированное согласие, пациент может быть рассмотрен для включения.

  • 8. Участники с пролиферативным гломерулонефритом с моноклональной иммуноглобулиновой депозицией (ПГНМИД):

    • Определенный патологический диагноз ПГНМИД, подтвержденный биопсией почки (биопсия почки должна быть выполнена в течение 3 лет до скрининга или в период скрининга).

      • Соответствовать хотя бы одному из следующих требований:

    Сохранение суточной протеинурии ≥ 1 г или UPCR ≥ 1 г/г, несмотря на лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина (БРА) в течение не менее 4 недель.

    СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м² с прогрессирующим снижением (снижение СКФ ≥ 20%) в течение последних 6-12 месяцев.

    Развитие нефротического синдрома или протеинурии в нефротическом диапазоне (суточная протеинурия ≥ 3 г или UPCR ≥ 3 г/г) без стабильной ремиссии при краткосрочном лечении глюкокортикоидами.

    ② Исключение гематологических злокачественных новообразований (лейкемия, лимфома, множественная миелома, системный амилоидоз легких цепей) с помощью аспирации и биопсии костного мозга (аспирация костного мозга должна быть выполнена в течение 6 месяцев до скрининга или в период скрининга).

    • 9. Результаты лабораторных тестов скрининга должны соответствовать следующим критериям (за исключением показателей, связанных с исследуемым заболеванием):

      1. Количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л;
      2. Гемоглобин ≥ 80 г/л; Количество тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л;
      3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × верхней границы нормы (ВГН); Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН; Общий билирубин (ОБ) < 2 × ВГН (для участников с синдромом Жильбера, прямой билирубин (ПБ) ≤ 1,5 × ВГН);
      4. Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин; (за исключением анти-ГБМ гломерулонефрита, ААВ/АНЦА-ассоциированного гломерулонефрита);
      5. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН;
      6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, диагностированная с помощью эхокардиографии.
      7. Легочная функция: Определяется как одышка ≤ степень 1 по CTCAE и насыщение кислородом (SpO₂) ≥ 92% в покое при дыхании комнатным воздухом (измеряется с помощью пульсоксиметрии).

    • 10. Участницы детородного потенциала должны:

      а. Иметь отрицательный результат теста на беременность по сывороточному β-хорионическому гонадотропину человека (β-ХГЧ) на скрининге, подтвержденный исследователем; б. Согласиться избегать грудного вскармливания во время участия в исследовании до как минимум 1 года после инфузии клеток GT719 или до тех пор, пока клетки GT719 не будут обнаружены двумя последовательными тестами проточной цитометрии, в зависимости от того, что наступит позже.

    • 11. Участники-мужчины с половыми партнерами и участницы детородного потенциала должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции (например, противозачаточные таблетки, внутриматочные спирали или презервативы) начиная со скрининга до как минимум 1 года после инфузии клеток GT719 или до тех пор, пока клетки GT719 не будут обнаружены двумя последовательными тестами проточной цитометрии, в зависимости от того, что наступит позже. Участники-мужчины должны согласиться использовать презервативы при половом контакте с беременными женщинами или женщинами детородного потенциала в течение как минимум 1 года после инфузии клеток GT719, даже после успешной вазэктомии.

    Критерии исключения:

    • 1. Участники с IgA-нефропатией (IgAN) с высоким риском прогрессирования:

      а. Вторичная IgAN (например, связанная с активной инфекцией гепатита B/гепатита C, ВИЧ и т.д.).

    • 2. Участники с АНЦА-ассоциированным васкулитом (ААВ)/АНЦА-ассоциированным гломерулонефритом (ААГН):

      1. Лекарственно-индуцированный или вторичный ААВ/ААГН.
      2. Альвеолярное кровоизлияние, требующее инвазивной респираторной поддержки на скрининге.

    • 3. Участники с мембранозной нефропатией (МН):

      а. Вторичная мембранозная нефропатия.

    • 4. Участники с рефрактерной подоцитопатией:

      а. Наследственная подоцитопатия и вторичный фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС).

    • 5. Участники с пролиферативным гломерулонефритом с моноклональной иммуноглобулиновой депозицией (ПГНМИД):

      1. Моноклональная депозиция, вызванная вторичной нефропатией (например, у тех, кому диагностирована множественная миелома или тяжелое системное лимфоплазмоцитарное заболевание, требующее немедленного онкологического лечения).

    Для всех участников:

    • 6. Анамнез тяжелой реакции гиперчувствительности или аллергии.
    • 7. Противопоказание или гиперчувствительность к флударабину, циклофосфамиду или любому компоненту исследуемого продукта.
    • 8. В настоящее время получает заместительную почечную терапию или ожидается необходимость в заместительной почечной терапии в течение периода исследования.
    • 9. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, не связанный с ААВ/ААГН, анти-ГБМ болезнью, МН, острым постстрептококковым нефритом (ОПСН) или IgG4-ассоциированной болезнью почек (IgG4-РБП), определяемый как снижение СКФ ≥ 50% в течение 3 месяцев с момента диагноза.
    • 10. Анамнез других неконтролируемых тяжелых состояний, не связанных напрямую с исследуемым заболеванием до скрининга, таких как тяжелая гемолитическая анемия, тяжелая иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тяжелая агранулоцитоз, тяжелое повреждение миокарда, тяжелая пневмония или легочное кровоизлияние, тяжелый гепатит, тяжелый васкулит, активные симптомы центральной нервной системы (ЦНС), включая цереброваскулярный инсульт, аневризму, эпилепсию, судороги, афазию, инсульт, тяжелую травму головного мозга, деменцию, болезнь Паркинсона, заболевание мозжечка, органический мозговой синдром или психоз.

    • 11. Анамнез следующих сердечных заболеваний или состояний:

      1. Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение 12 месяцев до скрининга;
      2. Инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до скрининга;
      3. Анамнез клинически значимых желудочковых аритмий или необъяснимых обмороков, не вызванных вазовагальной реакцией или дегидратацией, или скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс на скрининге;
      4. Анамнез тяжелой неишемической кардиомиопатии;
      5. Легочная артериальная гипертензия, включая вторичную легочную артериальную гипертензию, с функциональным классом по ВОЗ > 2;
      6. QTcF > 450 мсек у мужчин и QTcF > 470 мсек у женщин, на основе среднего значения QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фридеричиа) из одной ЭКГ или трех повторных ЭКГ, выполненных с интервалом более 3 минут.
    • 12. Наличие значительных легочных или сердечных проявлений (например, перикардит, плевральный выпот) на скрининге, которые, по оценке исследователя, могут повлиять на способность участника безопасно получать лечение или переносить лечение.
    • 13. Признаки распространенного фиброзного интерстициального заболевания легких на КТ грудной клетки, с последним тестом легочной функции, показывающим форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) < 40% от прогнозируемого значения или диффузионную способность легких по монооксиду углерода (DLCO) < 30% от прогнозируемого значения.
    • 14. Анамнез любого активного злокачественного новообразования или злокачественной опухоли в течение 5 лет до скрининга. Исключения включают: ранние стадии опухолей, леченные радикальной терапией (карцинома in situ или опухоль I стадии, неязвенная первичная меланома с глубиной < 1 мм и без вовлечения лимфатических узлов), базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, карцинома in situ шейки матки или протоковая карцинома in situ молочной железы, получившие потенциально излечивающее лечение.
    • 15. Клинически значимые симптомы кровотечения или определенная склонность к кровотечениям в течение 6 месяцев до скрининга, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка и т.д.; наследственная или приобретенная склонность к кровотечениям и тромбозам (например, гемофилия, нарушение свертываемости крови, гиперспленизм и т.д.); возникновение артериовенозных тромботических событий в течение 6 месяцев до скрининга, таких как цереброваскулярные заболевания (включая внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга и т.д.), тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии.

    • 16. Наличие тяжелых сопутствующих заболеваний на скрининге, таких как:

      1. Признаки неконтролируемой вирусной, бактериальной, грибковой или другой инфекции, требующей системного внутривенного лечения;
      2. Очевидные клинические признаки деменции или измененного психического состояния;
      3. Анамнез любого другого заболевания ЦНС или нейродегенеративного заболевания, такого как эпилепсия, судороги, паралич, афазия, инсульт, тяжелая травма головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона или психоз.

    • 17. Положительные результаты любого из следующих тестов:

      1. Положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ);
      2. Положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg); или положительные антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) с уровнем ДНК вируса гепатита B (ВГВ) выше нижнего предела количественного определения (НПК) анализа;
      3. Положительные антитела к вирусу гепатита C (ВГС) с уровнем РНК ВГС выше НПК анализа;
      4. Положительные антитела к сифилису (за исключением ложноположительных результатов, вызванных основными заболеваниями).
    • 18. Положительные результаты теста на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) или ДНК вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ).
    • 19. Активный туберкулез до скрининга или латентный туберкулез, не получающий соответствующего лечения.
    • 20. Получение других исследуемых препаратов в течение 4 недель до подписания информированного согласия (ИС), или интервал между датой подписания ИС и последней дозой предыдущего исследования исследуемого препарата все еще находится в пределах 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше.
    • 21. Получение терапии плазмафереза или иммуносорбции в течение 4 недель до кондиционирования лимфодеплеции.
    • 22. Получение терапии препаратами, нацеленными на В-клетки, в течение 1 недели до кондиционирования лимфодеплеции, включая, но не ограничиваясь, ритуксимаб, обинутузумаб, белимумаб, телитацицепт и т.д.
    • 23. Получение такролимуса, циклоспорина, азатиоприна, микофенолата мофетила, микофеноловой кислоты, метотрексата и т.д. в течение 2 недель до кондиционирования лимфодеплеции.
    • 24. Получение терапии антагонистами неонатального Fc-рецептора (FcRn) (например, эфгартигимод и т.д.) в течение 3 недель до кондиционирования лимфодеплеции.
    • 25. Получение терапии ингибиторами комплемента (например, экулизумаб и т.д.) в течение 3 недель до кондиционирования лимфодеплеции.
    • 26. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до кондиционирования лимфодеплеции.
    • 27. Проведение крупной хирургической операции в течение 8 недель до скрининга, или запланированная операция в течение периода исследования.
    • 28. Анамнез трансплантации органов.
    • 29. Предыдущее получение терапии CAR-T продуктом, нацеленным на любой антиген (за исключением лечения GT719).
    • 30. Наличие любого состояния, которое, по мнению исследователя, помешает участнику завершить весь испытание, исказит результаты испытания или сделает участие в испытании не в интересах участника.
    • 31. Наличие донор-специфических анти-HLA антител против клеток GT719.