Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność uniwersalnego wstrzyknięcia komórek GT719 w leczeniu nerkowych chorób immunologicznych

Kryteria włączenia:

• 1. Uczestnik lub jego przedstawiciel ustawowy dobrowolnie podpisuje pisemną świadomą zgodę i jest gotów oraz zdolny do przestrzegania procedur tego badania.
• 2. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie) w momencie podpisywania świadomej zgody, niezależnie od płci.
• 3. Potwierdzenie dodatniej ekspresji CD19 na limfocytach B we krwi obwodowej metodą cytometrii przepływowej.

• 4. Uczestnicy z nefropatią IgA (IgAN) o wysokim ryzyku progresji:

  ① Ostateczne rozpoznanie patologiczne IgAN potwierdzone biopsją nerki (biopsja nerki musi być wykonana w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym lub w okresie badań przesiewowych).

  • Spełnienie co najmniej jednego z poniższych wymagań:

    1. Wcześniejsze leczenie glikokortykosteroidami, kapsułkami dojelitowymi z budesonidem, lekami immunosupresyjnymi (w tym mykofenolan mofetylu, cyklofosfamid, cyklosporyna, takrolimus, Tripterygium wilfordii, leflunomid, azatiopryna) lub lekami biologicznymi (w tym, ale nie ograniczając się do przeciwciał monoklonalnych anty-CD20, telitacicept, daratumumab) przez łączny czas trwania co najmniej 3 miesięcy, z utrzymującym się białkomoczem dobowym ≥ 0,75 g lub UPCR ≥ 0,75 g/g.
    2. Przewidywane prawdopodobieństwo spadku eGFR o 50% lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) w ciągu 5 lat obliczone za pomocą międzynarodowego narzędzia predykcyjnego IgAN wynosi ≥ 20%.
    3. Spadek eGFR ≥ 20% w ciągu 3 miesięcy.
    4. Biopsja nerki wykonana w ciągu 6 miesięcy wskazująca na zmianę C2 w klasyfikacji Oxford.
    5. Pacjenci nietolerujący konwencjonalnego leczenia, u których badacz oceni, że korzyści przeważają nad ryzykiem, po uzyskaniu odpowiedniej świadomej zgody, mogą być rozważeni do włączenia.

• 5. Uczestnicy z zapaleniem naczyń związanym z ANCA (AAV)/kłębuszkowym zapaleniem nerek związanym z ANCA (AAGN) muszą spełniać następujące kryteria:

  ① Rozpoznanie ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) lub mikroskopowego zapalenia naczyń (MPA) zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi ACR/EULAR 2022 dla zapalenia naczyń związanego z ANCA.

  ② Dodatnie przeciwciało przeciwko mieloperoksydazie (MPO-ANCA) lub przeciwko proteinazie 3 (PR3-ANCA) wykryte podczas badań przesiewowych lub w poprzednich testach.

  ③ AAGN: Dostępność patologicznego wyniku biopsji nerki w ciągu 2 lat; jeśli eGFR < 30 mL/min/1,73 m², wymagany jest patologiczny wynik biopsji nerki uzyskany w okresie badań przesiewowych. Obecność aktywnych zmian zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi Berden 2010 dla AAGN.

  ④ AAV bez zajęcia nerek: Wynik w skali aktywności zapalenia naczyń Birmingham (BVAS) w wersji 3.0 ≥ 3 punkty, wskazujący na aktywne zapalenie naczyń.

  ⑤ Niepowodzenie standardowego leczenia (SOC), zdefiniowane jako jedno z poniższych:

  a) Brak osiągnięcia remisji po co najmniej 3 miesiącach leczenia glikokortykosteroidami w połączeniu z cyklofosfamidem lub rytuksymabem.

  b) Nawrót choroby po osiągnięciu remisji.

  c) Utrzymująca się aktywność choroby pomimo otrzymywania SOC przez co najmniej 6 miesięcy, w tym glikokortykosteroidów, cyklofosfamidu, rytuksymabu, azatiopryny, mykofenolanu mofetylu, metotreksatu, leflunomidu, takrolimusu, cyklosporyny, a także innych leków biologicznych (w tym, ale nie ograniczając się do mepolizumabu) lub awakopanu.

• 6. Uczestnicy z nefropatią błoniastą (MN) muszą spełniać następujące kryteria:

  • Ostateczne rozpoznanie patologiczne pierwotnej (idiopatycznej) MN potwierdzone biopsją nerki (biopsja nerki musi być wykonana w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym lub w okresie badań przesiewowych).

    ① Podwyższony poziom przeciwciał anty-PLA2R w surowicy wykryty podczas badań przesiewowych lub w poprzednich testach lub dodatnie barwienie antygenu PLA2R w tkance nerkowej.

    ② eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m².

    ③ Spełnienie kryteriów dla MN wysokiego ryzyka lub nawrotowej/opornej: c) Pacjenci wysokiego ryzyka, zdefiniowani jako spełniający którykolwiek z poniższych: Prawidłowe eGFR, białkomocz > 3,5 g/24h, < 50% redukcji białkomoczu po 6 miesiącach leczenia ACEI/ARB oraz albumina w surowicy < 25 g/L lub przeciwciało anty-PLA2R > 50 RU/mL.

  eGFR < 60 mL/min/1,73 m² i/lub białkomocz > 8 g/24h przez ponad 6 miesięcy.

  d) Pacjenci z nawrotem/opornością: Pacjenci z nawrotem: Zdefiniowani jako osiągający całkowitą lub częściową remisję z poprzednim leczeniem SOC, po którym następuje nawrót białkomoczu ≥ 3,5 g/24h.

  Pacjenci oporni: Zdefiniowani jako oporni na poprzednie leczenie SOC (utrzymujący się białkomocz ≥ 3,5 g/24h z < 50% redukcją w porównaniu z wartością wyjściową).

  • 7. Uczestnicy z oporną nefropatią podocytarną:

    ① Rozpoznanie patologiczne choroby minimalnych zmian (MCD) lub ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych (FSGS) potwierdzone biopsją nerki (biopsja nerki musi być wykonana w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym lub w okresie badań przesiewowych).

    ② Spełnienie co najmniej jednego z poniższych wymagań:

    1. Wcześniejsze rozpoznanie steroidoopornego zespołu nerczycowego (SRNS): Białkomocz dobowy > 3 g lub UPCR ≥ 3,5 g/g, albumina w surowicy < 30 g/L, brak osiągnięcia całkowitej remisji po 4 tygodniach leczenia glikokortykosteroidami w standardowej dawce.
    2. Wcześniejsze rozpoznanie steroidozależnego zespołu nerczycowego (SDNS): Remisja osiągalna przy leczeniu glikokortykosteroidami, ale nawrót w ciągu 2 tygodni od redukcji lub odstawienia glikokortykosteroidów, lub dwa kolejne nawroty podczas redukcji glikokortykosteroidów.
    3. Wcześniejsze rozpoznanie często nawracającego zespołu nerczycowego (FRNS): ≥ 3 nawroty w ciągu 1 roku lub ≥ 2 nawroty w ciągu 6 miesięcy po osiągnięciu całkowitej remisji z leczeniem glikokortykosteroidami.
    4. Wcześniejsze leczenie jednym lekiem immunosupresyjnym (w tym cyklosporyną A, takrolimusem, mykofenolanem mofetylu, cyklofosfamidem) lub lekiem biologicznym (w tym, ale nie ograniczając się do przeciwciał monoklonalnych anty-CD20, telitacicept, daratumumab) przez ≥ 6 miesięcy bez osiągnięcia remisji lub z nietolerancją.
    5. Brak osiągnięcia remisji w ciągu 6 miesięcy odpowiedniego leczenia jednym lekiem immunosupresyjnym lub biologicznym, ale badacz oceni, że korzyści przeważają nad ryzykiem, a pacjent udzielił pełnej świadomej zgody, pacjent może być rozważony do włączenia.

  • 8. Uczestnicy z rozplemowym kłębuszkowym zapaleniem nerek z monoklonalnym odkładaniem immunoglobulin (PGNMID):

    • Ostateczne rozpoznanie patologiczne PGNMID potwierdzone biopsją nerki (biopsja nerki musi być wykonana w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym lub w okresie badań przesiewowych).

      • Spełnienie co najmniej jednego z poniższych wymagań:

    Utrzymujący się białkomocz dobowy ≥ 1 g lub UPCR ≥ 1 g/g pomimo leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACEI) lub blokerem receptora angiotensyny (ARB) przez co najmniej 4 tygodnie.

    eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m² z postępującym spadkiem (≥ 20% spadku eGFR) w ciągu ostatnich 6-12 miesięcy.

    Rozwój zespołu nerczycowego lub białkomoczu w zakresie nerczycowym (białkomocz dobowy ≥ 3 g lub UPCR ≥ 3 g/g) bez stabilnej remisji przy krótkotrwałym leczeniu glikokortykosteroidami.

    ② Wykluczenie nowotworów hematologicznych (białaczka, chłoniak, szpiczak mnogi, układowa amyloidoza łańcuchów lekkich) poprzez aspirację i biopsję szpiku kostnego (aspiracja szpiku kostnego musi być wykonana w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub w okresie badań przesiewowych).

    • 9. Wyniki badań laboratoryjnych przesiewowych muszą spełniać następujące kryteria (z wyłączeniem wskaźników związanych z badaną chorobą):

      1. Liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 10⁹/L;
      2. Hemoglobina ≥ 80 g/L; Liczba płytek krwi ≥ 50 × 10⁹/L;
      3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × górna granica normy (GGN); Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGN; Bilirubina całkowita (TBIL) < 2 × GGN (dla uczestników z zespołem Gilberta, bilirubina bezpośrednia (DBIL) ≤ 1,5 × GGN);
      4. Klirens kreatyniny ≥ 30 mL/min; (z wyjątkiem kłębuszkowego zapalenia nerek z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej, AAV/kłębuszkowego zapalenia nerek związanego z ANCA);
      5. Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN; Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN;
      6. Lewokomorowa frakcja wyrzutowa (LVEF) ≥ 50% zdiagnozowana za pomocą echokardiografii.
      7. Funkcja płuc: Zdefiniowana jako duszność ≤ stopień 1 wg CTCAE i saturacja tlenem (SpO₂) ≥ 92% w spoczynku podczas oddychania powietrzem atmosferycznym (mierzone za pomocą pulsoksymetrii).

    • 10. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą:

      a. Mieć ujemny wynik testu ciążowego na β-ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-hCG) w surowicy podczas badań przesiewowych, potwierdzony przez badacza; b. Zgadzać się na unikanie karmienia piersią podczas udziału w badaniu do co najmniej 1 roku po infuzji komórek GT719 lub do czasu, gdy komórki GT719 nie będą już wykrywane w dwóch kolejnych testach cytometrii przepływowej, w zależności od tego, co nastąpi później.

    • 11. Uczestnicy płci męskiej z partnerkami seksualnymi i uczestniczki w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (np. pigułki antykoncepcyjne, wkładki domaciczne lub prezerwatywy) od badań przesiewowych do co najmniej 1 roku po infuzji komórek GT719 lub do czasu, gdy komórki GT719 nie będą już wykrywane w dwóch kolejnych testach cytometrii przepływowej, w zależności od tego, co nastąpi później. Uczestnicy płci męskiej muszą zgodzić się na stosowanie prezerwatyw podczas kontaktów seksualnych z ciężarnymi kobietami lub kobietami w wieku rozrodczym przez co najmniej 1 rok po infuzji komórek GT719, nawet po skutecznej wazektomii.

    Kryteria wykluczenia:

    • 1. Uczestnicy z nefropatią IgA (IgAN) o wysokim ryzyku progresji:

      a. Wtórna IgAN (np. związana z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B/C, HIV itp.).

    • 2. Uczestnicy z zapaleniem naczyń związanym z ANCA (AAV)/kłębuszkowym zapaleniem nerek związanym z ANCA (AAGN):

      1. Wywołane lekami lub wtórne AAV/AAGN.
      2. Krwawienie pęcherzykowe wymagające inwazyjnej wentylacji mechanicznej podczas badań przesiewowych.

    • 3. Uczestnicy z nefropatią błoniastą (MN):

      a. Wtórna nefropatia błoniasta.

    • 4. Uczestnicy z oporną nefropatią podocytarną:

      a. Dziedziczna nefropatia podocytarna i wtórne ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS).

    • 5. Uczestnicy z rozplemowym kłębuszkowym zapaleniem nerek z monoklonalnym odkładaniem immunoglobulin (PGNMID):

      1. Odłożenie monoklonalne spowodowane wtórną nefropatią (np. u osób z rozpoznanym szpiczakiem mnogim lub ciężką układową chorobą limfoplazmocytową wymagającą natychmiastowego leczenia onkologicznego).

    Dla wszystkich uczestników:

    • 6. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości lub alergii.
    • 7. Przeciwwskazanie lub nadwrażliwość na fludarabinę, cyklofosfamid lub jakikolwiek składnik produktu badawczego.
    • 8. Obecnie otrzymujący terapię nerkozastępczą lub oczekujący, że będzie wymagał terapii nerkozastępczej w okresie badania.
    • 9. Szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek niezwiązane z AAV/AAGN, chorobą anty-GBM, MN, ostrym popaciorkowcowym zapaleniem nerek (APSN) lub chorobą nerek związaną z IgG4 (IgG4-RKD), zdefiniowane jako ≥ 50% spadek eGFR w ciągu 3 miesięcy od rozpoznania.
    • 10. Historia innych niekontrolowanych ciężkich stanów bezpośrednio niezwiązanych z badaną chorobą przed badaniem przesiewowym, takich jak ciężka niedokrwistość hemolityczna, ciężka małopłytkowość immunologiczna, ciężka agranulocytoza, ciężkie uszkodzenie mięśnia sercowego, ciężkie zapalenie płuc lub krwawienie płucne, ciężkie zapalenie wątroby, ciężkie zapalenie naczyń, aktywne objawy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w tym udar mózgu, tętniak, padaczka, drgawki, afazja, udar, ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy lub psychoza.

    • 11. Historia następujących chorób lub stanów sercowych:

      1. Niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
      2. Zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
      3. Historia klinicznie istotnej arytmii komorowej lub niewyjaśnionego omdlenia nie spowodowanego odczynem wazowagalnym lub odwodnieniem, lub skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms podczas badań przesiewowych;
      4. Historia ciężkiej kardiomiopatii nie niedokrwiennej;
      5. Nadciśnienie płucne, w tym wtórne nadciśnienie płucne, z klasą czynnościową WHO > 2;
      6. QTcF > 450 msec u mężczyzn i QTcF > 470 msec u kobiet, na podstawie średniej wartości QTcF (odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia) z pojedynczego EKG lub trzech powtarzanych EKG wykonanych w odstępach większych niż 3 minuty.
    • 12. Obecność istotnych objawów płucnych lub sercowych (np. zapalenie osierdzia, wysięk opłucnowy) podczas badań przesiewowych, które badacz oceni, że mogą wpłynąć na zdolność uczestnika do bezpiecznego otrzymania lub tolerowania leczenia.
    • 13. Dowody zaawansowanej włóknistej śródmiąższowej choroby płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej, z najnowszym badaniem czynności płuc wykazującym wymuszoną pojemność życiową (FVC) < 40% wartości przewidywanej lub zdolność dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla (DLCO) < 30% wartości przewidywanej.
    • 14. Historia jakiegokolwiek aktywnego nowotworu złośliwego lub guza złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym. Wyjątki obejmują: wczesne stadia nowotworów leczone radykalnie (rak in situ lub guz w stadium I, nieowrzodziałego pierwotnego czerniaka o głębokości < 1 mm i bez zajęcia węzłów chłonnych), podstawnokomórkowy rak skóry, płaskonabłonkowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ lub przewodowy rak piersi in situ, który otrzymał potencjalnie lecznicze leczenie.
    • 15. Klinicznie istotne objawy krwawienia lub określona skłonność do krwawień w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, wrzód żołądka krwotoczny itp.; dziedziczna lub nabyta skłonność do krwawień i zakrzepicy (np. hemofilia, zaburzenia krzepnięcia, hipersplenizm itp.); wystąpienie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych tętniczo-żylnych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, takich jak choroba naczyniowo-mózgowa (w tym krwotok mózgowy, zawał mózgu itp.), zakrzepica żył głębokich i/lub zatorowość płucna.

    • 16. Obecność ciężkich chorób podstawowych podczas badań przesiewowych, takich jak:

      1. Dowody niekontrolowanych infekcji wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych lub innych wymagających ogólnoustrojowego leczenia dożylnego;
      2. Oczywiste dowody kliniczne demencji lub zmienionego stanu psychicznego;
      3. Historia jakiejkolwiek innej choroby OUN lub choroby neurodegeneracyjnej, takiej jak padaczka, drgawki, paraliż, afazja, udar, ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona lub psychoza.

    • 17. Dodatnie wyniki któregokolwiek z następujących testów:

      1. Przeciwciało przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) dodatnie;
      2. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) dodatni; lub przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) dodatnie z poziomem DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) powyżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ) testu;
      3. Przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) dodatnie z poziomem RNA HCV powyżej LLOQ testu;
      4. Przeciwciało przeciwko kiły dodatnie (z wyłączeniem wyników fałszywie dodatnich spowodowanych chorobami podstawowymi).
    • 18. Dodatnie wyniki testu DNA wirusa cytomegalii (CMV) lub wirusa Epsteina-Barr (EBV).
    • 19. Aktywna gruźlica przed badaniem przesiewowym lub utajona gruźlica nie otrzymująca odpowiedniego leczenia.
    • 20. Otrzymanie innych leków badawczych w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem formularza świadomej zgody (ICF), lub odstęp między datą podpisania ICF a ostatnią dawką poprzedniego badania leku jest nadal w ciągu 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, co jest dłuższe.
    • 21. Otrzymanie terapii wymiany osocza lub immunoadsorpcji w ciągu 4 tygodni przed kondycjonowaniem limfodeplecyjnym.
    • 22. Otrzymanie terapii lekami celowanymi na limfocyty B w ciągu 1 tygodnia przed kondycjonowaniem limfodeplecyjnym, w tym, ale nie ograniczając się do rytuksymabu, obinutuzumabu, belimumabu, telitaciceptu itp.
    • 23. Otrzymanie takrolimusu, cyklosporyny, azatiopryny, mykofenolanu mofetylu, kwasu mykofenolowego, metotreksatu itp. w ciągu 2 tygodni przed kondycjonowaniem limfodeplecyjnym.
    • 24. Otrzymanie terapii antagonistą receptora Fc noworodkowego (FcRn) (np. efgartigimod itp.) w ciągu 3 tygodni przed kondycjonowaniem limfodeplecyjnym.
    • 25. Otrzymanie terapii inhibicją dopełniacza (np. ekulizumab itp.) w ciągu 3 tygodni przed kondycjonowaniem limfodeplecyjnym.
    • 26. Otrzymanie szczepionki żywej atenuowanej w ciągu 4 tygodni przed kondycjonowaniem limfodeplecyjnym.
    • 27. Przeprowadzenie poważnej operacji w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowana operacja w okresie badania.
    • 28. Historia przeszczepu narządu.
    • 29. Wcześniejsze otrzymanie terapii produktem CAR-T ukierunkowanym na jakikolwiek antygen (z wyjątkiem leczenia GT719).
    • 30. Obecność jakiegokolwiek stanu, który, w ocenie badacza, uniemożliwiłby uczestnikowi ukończenie całego badania, zaburzyłby wyniki badania lub sprawił, że udział w badaniu nie byłby w najlepszym interesie uczestnika.
    • 31. Obecność przeciwciał swoistych dla dawcy przeciwko HLA skierowanych przeciwko komórkom GT719.