Een klinische studie die de veiligheid en werkzaamheid van GT719 Universele Celinjectie bij de behandeling van immuungemedieerde nierziekten evalueert

Inclusiecriteria:

• 1. De deelnemer of diens wettelijke vertegenwoordiger ondertekent vrijwillig een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier en is bereid en in staat de procedures van deze studie te volgen.
• 2. Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming, ongeacht geslacht.
• 3. Positieve expressie van CD19 op B-cellen in perifeer bloed wordt bevestigd door flowcytometrie.

• 4. Deelnemers met IgA-nefropathie (IgAN) met een hoog risico op progressie:

  ① Een definitieve pathologische diagnose van IgAN bevestigd door nierbiopsie (nierbiopsie moet zijn uitgevoerd binnen 2 jaar vóór screening of tijdens de screeningsperiode).

  • Voldoet aan ten minste één van de volgende vereisten:

    1. Eerdere behandeling met glucocorticosteroïden, budesonide enterisch gecoate capsules, immunosuppressiva (waaronder mycofenolaat mofetil, cyclofosfamide, ciclosporine, tacrolimus, Tripterygium wilfordii, leflunomide, azathioprine) of biologische middelen (inclusief maar niet beperkt tot anti-CD20 monoklonale antilichamen, telitacicept, daratumumab) gedurende een cumulatieve duur van ten minste 3 maanden, met aanhoudend 24-uurs urine-eiwit ≥ 0,75 g of UPCR ≥ 0,75 g/g.
    2. De voorspelde kans op een 50% daling van eGFR of eindstadium nierziekte (ESRD) binnen 5 jaar berekend met de internationale IgAN-voorspellingstool is ≥ 20%.
    3. Een ≥ 20% daling in eGFR binnen 3 maanden.
    4. Nierbiopsie uitgevoerd binnen 6 maanden die een Oxford-classificatie C2-laesie aangeeft.
    5. Patiënten die intolerant zijn voor conventionele behandeling en bij wie de onderzoeker bepaalt dat de voordelen de risico's overtreffen, met adequate geïnformeerde toestemming verkregen, kunnen in aanmerking komen voor inclusie.

• 5. Deelnemers met ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV)/ANCA-geassocieerde glomerulonefritis (AAGN) moeten voldoen aan de volgende criteria:

  ① Diagnose van granulomatose met polyangiitis (GPA) of microscopische polyangiitis (MPA) volgens de 2022 ACR/EULAR-classificatiecriteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis.

  ② Positieve anti-myeloperoxidase (MPO-ANCA) antilichaam of anti-proteïnase 3 (PR3-ANCA) antilichaam gedetecteerd tijdens screening of in eerdere tests.

  ③ AAGN: Beschikbaarheid van een nierbiopsie pathologierapport binnen 2 jaar; als eGFR < 30 mL/min/1,73 m², is een nierbiopsie pathologierapport verkregen tijdens de screeningsperiode vereist. Aanwezigheid van actieve laesies volgens de 2010 Berden-classificatiecriteria voor AAGN.

  ④ Renale niet-betrokken AAV: Birmingham Vasculitis Activiteitsscore (BVAS) versie 3.0 ≥ 3 punten, wat actieve vasculitis aangeeft.

  ⑤ Falen van standaardzorg (SOC), gedefinieerd als een van de volgende:

  a) Niet bereiken van remissie na ten minste 3 maanden behandeling met glucocorticosteroïden gecombineerd met cyclofosfamide of rituximab.

  b) Ziekterecidief na bereiken van remissie.

  c) Aanhoudende ziekteactiviteit ondanks ontvangst van SOC gedurende ten minste 6 maanden, inclusief glucocorticosteroïden, cyclofosfamide, rituximab, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, evenals andere biologische middelen (inclusief maar niet beperkt tot mepolizumab) of avacopan.

• 6. Deelnemers met membranous nefropathie (MN) moeten voldoen aan de volgende criteria:

  • Definitieve pathologische diagnose van primaire (idiopathische) MN bevestigd door nierbiopsie (nierbiopsie moet zijn uitgevoerd binnen 2 jaar vóór screening of tijdens de screeningsperiode).

    ① Verhoogde serum anti-PLA2R-antilichaamtiter gedetecteerd tijdens screening of in eerdere tests, of positieve PLA2R-antigeenkleuring in nierweefsel.

    ② eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m².

    ③ Voldoet aan de criteria voor hoog-risico of recidiverende/refractaire MN: c) Hoog-risicopatiënten, gedefinieerd als voldoen aan een van de volgende: Normale eGFR, urine-eiwit > 3,5 g/24h, < 50% reductie in urine-eiwit na 6 maanden ACEI/ARB-behandeling, en serumalbumine < 25 g/L of anti-PLA2R-antilichaam > 50 RU/mL.

  eGFR < 60 mL/min/1,73 m² en/of urine-eiwit > 8 g/24h gedurende meer dan 6 maanden.

  d) Recidiverende/refractaire patiënten: Recidiverende patiënten: Gedefinieerd als het bereiken van complete of partiële remissie met eerdere SOC-behandeling, gevolgd door recidief van urine-eiwit ≥ 3,5 g/24h.

  Refractaire patiënten: Gedefinieerd als refractair voor eerdere SOC-behandeling (aanhoudend urine-eiwit ≥ 3,5 g/24h met < 50% reductie vergeleken met baseline).

  • 7. Deelnemers met refractaire podocytopathie:

    ① Pathologische diagnose van minimale veranderingenziekte (MCD) of focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) bevestigd door nierbiopsie (nierbiopsie moet zijn uitgevoerd binnen 2 jaar vóór screening of tijdens de screeningsperiode).

    ② Voldoet aan ten minste één van de volgende vereisten:

    1. Eerdere diagnose van steroïd-resistent nefrotisch syndroom (SRNS): 24-uurs urine-eiwit > 3 g of UPCR ≥ 3,5 g/g, serumalbumine < 30 g/L, niet bereiken van complete remissie na 4 weken standaarddosis glucocorticosteroïdbehandeling.
    2. Eerdere diagnose van steroïd-afhankelijk nefrotisch syndroom (SDNS): Remissie bereikbaar met glucocorticosteroïdbehandeling, maar recidief binnen 2 weken na afbouw of stopzetting van glucocorticosteroïden, of twee opeenvolgende recidieven tijdens glucocorticosteroïdafbouw.
    3. Eerdere diagnose van frequent recidiverend nefrotisch syndroom (FRNS): ≥ 3 recidieven binnen 1 jaar of ≥ 2 recidieven binnen 6 maanden na bereiken van complete remissie met glucocorticosteroïdbehandeling.
    4. Eerdere behandeling met één immunosuppressivum (inclusief ciclosporine A, tacrolimus, mycofenolaat mofetil, cyclofosfamide) of biologisch middel (inclusief maar niet beperkt tot anti-CD20 monoklonale antilichamen, telitacicept, daratumumab) gedurende ≥ 6 maanden zonder remissie te bereiken of met intolerantie.
    5. Niet bereiken van remissie binnen 6 maanden van adequate behandeling met één immunosuppressivum of biologisch middel, maar de onderzoeker oordeelt dat de voordelen de risico's overtreffen en de patiënt volledige geïnformeerde toestemming heeft verstrekt, kan de patiënt in aanmerking komen voor inclusie.

  • 8. Deelnemers met proliferatieve glomerulonefritis met monoklonaal immunoglobulinedepositie (PGNMID):

    • Definitieve pathologische diagnose van PGNMID bevestigd door nierbiopsie (nierbiopsie moet zijn uitgevoerd binnen 3 jaar vóór screening of tijdens de screeningsperiode).

      • Voldoet aan ten minste één van de volgende vereisten:

    Aanhoudend 24-uurs urine-eiwit ≥ 1 g of UPCR ≥ 1 g/g ondanks behandeling met angiotensine-converterend enzymremmer (ACEI) of angiotensine-receptorblokker (ARB) gedurende ten minste 4 weken.

    eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m² met progressieve daling (≥ 20% afname in eGFR) binnen de recente 6-12 maanden.

    Ontwikkeling van nefrotisch syndroom of nefrotisch bereik proteinurie (24-uurs urine-eiwit ≥ 3 g of UPCR ≥ 3 g/g) zonder stabiele remissie met kortdurende glucocorticosteroïdbehandeling.

    ② Uitsluiting van hematologische maligniteiten (leukemie, lymfoom, multipel myeloom, systemische lichte keten amyloïdose) door beenmergaspiratie en biopsie (beenmergaspiratie moet zijn uitgevoerd binnen 6 maanden vóór screening of tijdens de screeningsperiode).

    • 9. Screening laboratoriumtestresultaten moeten voldoen aan de volgende criteria (exclusief indicatoren gerelateerd aan de onderzoeksziekte):

      1. Neutrofielen aantal ≥ 1,5 × 10⁹/L;
      2. Hemoglobine ≥ 80 g/L; Trombocyten aantal ≥ 50 × 10⁹/L;
      3. Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 3 × bovenlimiet van normaal (ULN); Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN; Totaal bilirubine (TBIL) < 2 × ULN (voor deelnemers met Gilbert-syndroom, direct bilirubine (DBIL) ≤ 1,5 × ULN);
      4. Creatinineklaring ≥ 30 mL/min; (behalve voor anti-GBM glomerulonefritis, AAV/ANCA-geassocieerde glomerulonefritis);
      5. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN;
      6. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% gediagnosticeerd door echocardiografie.
      7. Longfunctie: Gedefinieerd als dyspnoe ≤ CTCAE Graad 1 en zuurstofsaturatie (SpO₂) ≥ 92% in rust terwijl kamerlucht wordt ingeademd (gemeten door pulsoximetrie).

    • 10. Vrouwelijke deelnemers met kinderwens moeten:

      a. Een negatief serum β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstestresultaat hebben bij screening, bevestigd door de onderzoeker; b. Instemmen met het vermijden van borstvoeding tijdens studieparticipatie tot ten minste 1 jaar na GT719-celinfusie of totdat GT719-cellen niet meer worden gedetecteerd door twee opeenvolgende flowcytometrietests, wat later is.

    • 11. Mannelijke deelnemers met seksuele partners en vrouwelijke deelnemers met kinderwens moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden (bijv. anticonceptiepil, spiraaltje of condooms) vanaf screening tot ten minste 1 jaar na GT719-celinfusie of totdat GT719-cellen niet meer worden gedetecteerd door twee opeenvolgende flowcytometrietests, wat later is. Mannelijke deelnemers moeten instemmen met het gebruik van condooms tijdens seksueel contact met zwangere vrouwen of vrouwen met kinderwens gedurende ten minste 1 jaar na GT719-celinfusie, zelfs na succesvolle vasectomie.

    Exclusiecriteria:

    • 1. Deelnemers met IgA-nefropathie (IgAN) met een hoog risico op progressie:

      a. Secundaire IgAN (bijv. geassocieerd met actieve hepatitis B/hepatitis C-infectie, HIV, etc.).

    • 2. Deelnemers met ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV)/ANCA-geassocieerde glomerulonefritis (AAGN):

      1. Geneesmiddel-geïnduceerde of secundaire AAV/AAGN.
      2. Alveolaire bloeding die invasieve mechanische ventilatieondersteuning vereist bij screening.

    • 3. Deelnemers met membranous nefropathie (MN):

      a. Secundaire membranous nefropathie.

    • 4. Deelnemers met refractaire podocytopathie:

      a. Erfelijke podocytopathie en secundaire focale segmentale glomerulosclerose (FSGS).

    • 5. Deelnemers met proliferatieve glomerulonefritis met monoklonaal immunoglobulinedepositie (PGNMID):

      1. Monoklonale depositie veroorzaakt door secundaire nefropathie (bijv. diegenen gediagnosticeerd met multipel myeloom of ernstige systemische lymfoplasmacytische ziekte die onmiddellijke oncologische behandeling vereist).

    Voor alle deelnemers:

    • 6. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie of allergie.
    • 7. Contra-indicatie of overgevoeligheid voor fludarabine, cyclofosfamide of enig bestanddeel van het onderzoeksproduct.
    • 8. Momenteel nierfunctievervangende therapie ontvangend of verwacht nierfunctievervangende therapie nodig te hebben tijdens de studieperiode.
    • 9. Snel progressieve glomerulonefritis niet gerelateerd aan AAV/AAGN, anti-GBM-ziekte, MN, acute post-streptokokken nefritis (APSN) of IgG4-gerelateerde nierziekte (IgG4-RKD), gedefinieerd als een ≥ 50% afname van eGFR binnen 3 maanden na diagnose.
    • 10. Geschiedenis van andere ongecontroleerde ernstige aandoeningen niet direct gerelateerd aan de onderzoeksziekte vóór screening, zoals ernstige hemolytische anemie, ernstige immuuntrombocytopenische purpura, ernstige agranulocytose, ernstige myocardiale schade, ernstige pneumonie of pulmonale bloeding, ernstige hepatitis, ernstige vasculitis, actieve centrale zenuwstelsel (CZS) symptomen inclusief cerebrovasculair accident, aneurysma, epilepsie, convulsie, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychose.

    • 11. Geschiedenis van de volgende hartziekten of aandoeningen:

      1. New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV congestief hartfalen binnen 12 maanden vóór screening;
      2. Myocardinfarct of coronaire bypassoperatie binnen 6 maanden vóór screening;
      3. Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarde syncope niet veroorzaakt door vasovagale respons of dehydratie, of gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 ms bij screening;
      4. Geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie;
      5. Pulmonale arteriële hypertensie, inclusief secundaire pulmonale arteriële hypertensie, met WHO-functionele klasse > 2;
      6. QTcF > 450 msec bij mannen en QTcF > 470 msec bij vrouwen, gebaseerd op de gemiddelde QTcF (QT-interval gecorrigeerd met Fridericia's formule) waarde van een enkele ECG of drie herhaalde ECG's uitgevoerd met tussenpozen van meer dan 3 minuten.
    • 12. Aanwezigheid van significante pulmonale of cardiale manifestaties (bijv. pericarditis, pleuravocht) bij screening, die de onderzoeker beoordeelt als mogelijk van invloed op het vermogen van de deelnemer om behandeling veilig te ontvangen of behandeling te tolereren.
    • 13. Bewijs van gevorderde fibrotische interstitiële longziekte op thorax-CT, met de laatste longfunctietest die geforceerde vitale capaciteit (FVC) < 40% van voorspelde waarde of diffunderend vermogen van de long voor koolmonoxide (DLCO) < 30% van voorspelde waarde toont.
    • 14. Geschiedenis van enige actieve maligniteit of kwaadaardige tumor binnen 5 jaar vóór screening. Uitzonderingen zijn: vroeg stadium tumoren behandeld met radicale therapie (carcinoom in situ of Stadium I tumor, niet-ulcererend primair melanoom met diepte < 1 mm en geen lymfeklierbetrokkenheid), cutaan basaalcelcarcinoom, cutaan plaveiselcelcarcinoom, cervixcarcinoom in situ, of ductaal carcinoom in situ van de borst dat potentieel curatieve behandeling heeft ontvangen.
    • 15. Klinisch significante bloedsymptomen of duidelijke bloedingsneiging binnen 6 maanden vóór screening, zoals gastro-intestinale bloeding, hemorrhagische maagzweer, etc.; erfelijke of verworven bloedings- en tromboseneiging (bijv. hemofilie, stollingsstoornis, hypersplenisme, etc.); optreden van arterioveneuze trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden vóór screening, zoals cerebrovasculaire ziekte (inclusief cerebrale bloeding, herseninfarct, etc.), diepe veneuze trombose en/of longembolie.

    • 16. Aanwezigheid van ernstige onderliggende medische aandoeningen bij screening, zoals:

      1. Bewijs van ongecontroleerde virale, bacteriële, schimmel- of andere infecties die systemische intraveneuze behandeling vereisen;
      2. Duidelijk klinisch bewijs van dementie of veranderde mentale status;
      3. Geschiedenis van enige andere CZS-ziekte of neurodegeneratieve ziekte, zoals epilepsie, convulsie, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson of psychose.

    • 17. Positieve resultaten voor een van de volgende tests:

      1. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam positief;
      2. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief; of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positief met hepatitis B-virus (HBV)-DNA-niveau boven de onderste limiet van kwantificering (LLOQ) van de assay;
      3. Hepatitis C-virus (HCV) antilichaam positief met HCV RNA-niveau boven de LLOQ van de assay;
      4. Syfilis antilichaam positief (exclusief vals-positieve resultaten veroorzaakt door onderliggende ziekten).
    • 18. Positieve resultaten voor cytomegalovirus (CMV) DNA of Epstein-Barr-virus (EBV) DNA-test.
    • 19. Actieve tuberculose vóór screening of latente tuberculose die geen passende behandeling ontvangt.
    • 20. Ontvangst van andere onderzoeksmedicijnen binnen 4 weken vóór ondertekening van het geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF), of het interval tussen de ICF-ondertekeningsdatum en de laatste dosis van het vorige onderzoeksmedicijnenonderzoek is nog binnen 5 halfwaardetijden van het medicijn, wat langer is.
    • 21. Ontvangst van plasmaferesetherapie of immuno-adsorptietherapie binnen 4 weken vóór lymfodepletieconditionering.
    • 22. Ontvangst van B-cel-gemedieerde medicamenteuze therapie binnen 1 week vóór lymfodepletieconditionering, inclusief maar niet beperkt tot rituximab, obinutuzumab, belimumab, telitacicept, etc.
    • 23. Ontvangst van tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycofenolaat mofetil, mycophenolzuur, methotrexaat, etc., binnen 2 weken vóór lymfodepletieconditionering.
    • 24. Ontvangst van neonatale Fc-receptor (FcRn) antagonisttherapie (bijv. efgartigimod, etc.) binnen 3 weken vóór lymfodepletieconditionering.
    • 25. Ontvangst van complementremmende therapie (bijv. eculizumab, etc.) binnen 3 weken vóór lymfodepletieconditionering.
    • 26. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór lymfodepletieconditionering.
    • 27. Uitvoering van grote chirurgie binnen 8 weken vóór screening, of geplande chirurgie tijdens de studieperiode.
    • 28. Geschiedenis van orgaantransplantatie.
    • 29. Eerdere ontvangst van CAR-T-producttherapie gericht op enig antigeen (behalve GT719-behandeling).
    • 30. Aanwezigheid van enige aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, zou voorkomen dat de deelnemer de volledige proef voltooit, proefresultaten zou verwarren, of proefparticipatie niet in het beste belang van de deelnemer zou maken.
    • 31. Aanwezigheid van donor-specifieke anti-HLA-antilichamen tegen GT719-cellen.