Um Estudo Clínico a Avaliar a Segurança e Eficácia da Injeção de Células Universais GT719 no Tratamento de Doenças Renais Imunomediadas

Critérios de Inclusão:

• 1. O participante ou o seu representante legal assina voluntariamente o formulário de consentimento informado por escrito, e está disposto e é capaz de cumprir os procedimentos deste estudo.
• 2. Idade entre 18 e 75 anos (inclusive) no momento da assinatura do consentimento informado, independentemente do género.
• 3. Expressão positiva de CD19 em células B no sangue periférico confirmada por citometria de fluxo.

• 4. Participantes com nefropatia por IgA (IgAN) com alto risco de progressão:

  ① Diagnóstico patológico definitivo de IgAN confirmado por biópsia renal (a biópsia renal deve ser realizada nos 2 anos anteriores ao rastreio ou durante o período de rastreio).

  • Cumprir pelo menos um dos seguintes requisitos:

    1. Tratamento prévio com glicocorticoides, cápsulas gastrorresistentes de budesonida, imunossupressores (incluindo micofenolato mofetil, ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimus, Tripterygium wilfordii, leflunomida, azatioprina) ou agentes biológicos (incluindo, mas não se limitando a, anticorpos monoclonais anti-CD20, telitacicept, daratumumab) por uma duração cumulativa de pelo menos 3 meses, com proteinúria de 24 horas persistente ≥ 0,75 g ou UPCR ≥ 0,75 g/g.
    2. A probabilidade prevista de um declínio de 50% no eGFR ou doença renal terminal (ESRD) dentro de 5 anos calculada pela ferramenta de previsão internacional da IgAN é ≥ 20%.
    3. Um declínio ≥ 20% no eGFR dentro de 3 meses.
    4. Biópsia renal realizada nos últimos 6 meses indicando lesão C2 da classificação de Oxford.
    5. Pacientes intolerantes ao tratamento convencional e para os quais o investigador determina que os benefícios superam os riscos, com consentimento informado adequado obtido, podem ser considerados para inclusão.

• 5. Participantes com vasculite associada a ANCA (AAV)/glomerulonefrite associada a ANCA (AAGN) devem cumprir os seguintes critérios:

  ① Diagnóstico de granulomatose com poliangiite (GPA) ou poliangiite microscópica (MPA) de acordo com os critérios de classificação ACR/EULAR 2022 para vasculite associada a ANCA.

  ② Anticorpo anti-mieloperoxidase (MPO-ANCA) ou anticorpo anti-protease 3 (PR3-ANCA) positivo detetado durante o rastreio ou em testes anteriores.

  ③ AAGN: Disponibilidade de um relatório patológico de biópsia renal nos últimos 2 anos; se eGFR < 30 mL/min/1,73 m², é necessário um relatório patológico de biópsia renal obtido durante o período de rastreio. Presença de lesões ativas de acordo com os critérios de classificação de Berden 2010 para AAGN.

  ④ AAV sem envolvimento renal: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) versão 3.0 ≥ 3 pontos, indicando vasculite ativa.

  ⑤ Falha do tratamento padrão (SOC), definida como qualquer um dos seguintes:

  a) Falha em alcançar remissão após pelo menos 3 meses de tratamento com glicocorticoides combinados com ciclofosfamida ou rituximab.

  b) Recidiva da doença após alcançar remissão. c) Atividade da doença persistente apesar de receber SOC durante pelo menos 6 meses, incluindo glicocorticoides, ciclofosfamida, rituximab, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, bem como outros agentes biológicos (incluindo, mas não se limitando a, mepolizumab) ou avacopan.

• 6. Participantes com nefropatia membranosa (MN) devem cumprir os seguintes critérios:

  • Diagnóstico patológico definitivo de MN primária (idiopática) confirmado por biópsia renal (a biópsia renal deve ser realizada nos 2 anos anteriores ao rastreio ou durante o período de rastreio).

    ② Título elevado de anticorpo anti-PLA2R sérico detetado durante o rastreio ou em testes anteriores, ou coloração positiva do antigénio PLA2R no tecido renal.

    ③ eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m².

    ④ Cumprir os critérios para MN de alto risco ou recidivante/refratária: c) Pacientes de alto risco, definidos como cumprindo qualquer um dos seguintes: eGFR normal, proteinúria > 3,5 g/24h, redução < 50% na proteinúria após 6 meses de tratamento com IECA/BRA, e albumina sérica < 25 g/L ou anticorpo anti-PLA2R > 50 RU/mL.

eGFR < 60 mL/min/1,73 m² e/ou proteinúria > 8 g/24h por mais de 6 meses.

d) Pacientes recidivantes/refratários: Pacientes recidivantes: Definidos como tendo alcançado remissão completa ou parcial com tratamento SOC anterior, seguido de recorrência de proteinúria ≥ 3,5 g/24h.

Pacientes refratários: Definidos como refratários ao tratamento SOC anterior (proteinúria persistente ≥ 3,5 g/24h com redução < 50% em comparação com a linha de base).

• 7. Participantes com podocitopatia refratária:

  ① Diagnóstico patológico de doença de lesões mínimas (MCD) ou glomeruloesclerose segmentar e focal (FSGS) confirmado por biópsia renal (a biópsia renal deve ser realizada nos 2 anos anteriores ao rastreio ou durante o período de rastreio).

  ② Cumprir pelo menos um dos seguintes requisitos:

  1. Diagnóstico prévio de síndrome nefrótica resistente a esteroides (SRNS): proteinúria de 24 horas > 3 g ou UPCR ≥ 3,5 g/g, albumina sérica < 30 g/L, falha em alcançar remissão completa após 4 semanas de tratamento com glicocorticoides em dose padrão.
  2. Diagnóstico prévio de síndrome nefrótica dependente de esteroides (SDNS): Remissão alcançável com tratamento com glicocorticoides, mas recidiva dentro de 2 semanas após redução ou descontinuação dos glicocorticoides, ou duas recidivas consecutivas durante a redução dos glicocorticoides.
  3. Diagnóstico prévio de síndrome nefrótica frequentemente recidivante (FRNS): ≥ 3 recidivas dentro de 1 ano ou ≥ 2 recidivas dentro de 6 meses após alcançar remissão completa com tratamento com glicocorticoides.
  4. Tratamento prévio com um imunossupressor (incluindo ciclosporina A, tacrolimus, micofenolato mofetil, ciclofosfamida) ou agente biológico (incluindo, mas não se limitando a, anticorpos monoclonais anti-CD20, telitacicept, daratumumab) por ≥ 6 meses sem alcançar remissão ou com intolerância.
  5. Falha em alcançar remissão dentro de 6 meses de tratamento adequado com um imunossupressor ou agente biológico, mas o investigador julga que os benefícios superam os riscos e o paciente forneceu consentimento informado completo, o paciente pode ser considerado para inclusão.

• 8. Participantes com glomerulonefrite proliferativa com depósito de imunoglobulina monoclonal (PGNMID):

  • Diagnóstico patológico definitivo de PGNMID confirmado por biópsia renal (a biópsia renal deve ser realizada nos 3 anos anteriores ao rastreio ou durante o período de rastreio).

    • Cumprir pelo menos um dos seguintes requisitos:

Proteinúria de 24 horas persistente ≥ 1 g ou UPCR ≥ 1 g/g apesar do tratamento com inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou bloqueador do recetor da angiotensina (BRA) durante pelo menos 4 semanas.

eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m² com declínio progressivo (≥ 20% de diminuição no eGFR) nos últimos 6-12 meses.

Desenvolvimento de síndrome nefrótica ou proteinúria na faixa nefrótica (proteinúria de 24 horas ≥ 3 g ou UPCR ≥ 3 g/g) sem remissão estável com tratamento com glicocorticoides de curta duração.

③ Exclusão de neoplasias hematológicas (leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, amiloidose sistémica de cadeia leve) por aspiração e biópsia da medula óssea (a aspiração da medula óssea deve ser realizada nos 6 meses anteriores ao rastreio ou durante o período de rastreio).

• 9. Os resultados dos testes laboratoriais de rastreio devem cumprir os seguintes critérios (excluindo indicadores relacionados com a doença do estudo):

  1. Contagem de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  2. Hemoglobina ≥ 80 g/L; Contagem de plaquetas ≥ 50 × 10⁹/L;
  3. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × limite superior do normal (ULN); Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN; Bilirrubina total (TBIL) < 2 × ULN (para participantes com síndrome de Gilbert, bilirrubina direta (DBIL) ≤ 1,5 × ULN);
  4. Taxa de depuração da creatinina ≥ 30 mL/min; (exceto para glomerulonefrite anti-GBM, AAV/glomerulonefrite associada a ANCA);
  5. Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% diagnosticada por ecocardiografia.
  7. Função pulmonar: Definida como dispneia ≤ Grau 1 CTCAE e saturação de oxigénio (SpO₂) ≥ 92% em repouso enquanto respira ar ambiente (medida por oximetria de pulso).

• 10. Participantes do sexo feminino com potencial de procriação devem:

  a. Ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico de β-gonadotrofina coriónica humana (β-hCG) no rastreio, confirmado pelo investigador; b. Concordar em evitar a amamentação durante a participação no estudo até pelo menos 1 ano após a infusão de células GT719 ou até que as células GT719 não sejam mais detetadas por dois testes consecutivos de citometria de fluxo, o que for posterior.

• 11. Participantes do sexo masculino com parceiros sexuais e participantes do sexo feminino com potencial de procriação devem concordar em usar métodos contracetivos altamente eficazes (por exemplo, pílula contracetiva, dispositivo intrauterino ou preservativo) a partir do rastreio até pelo menos 1 ano após a infusão de células GT719 ou até que as células GT719 não sejam mais detetadas por dois testes consecutivos de citometria de fluxo, o que for posterior. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar preservativo durante o contacto sexual com mulheres grávidas ou mulheres com potencial de procriação durante pelo menos 1 ano após a infusão de células GT719, mesmo após vasectomia bem-sucedida.

Critérios de Exclusão:

• 1. Participantes com nefropatia por IgA (IgAN) com alto risco de progressão:

  a. IgAN secundária (por exemplo, associada a infeção ativa por hepatite B/hepatite C, VIH, etc.).

• 2. Participantes com vasculite associada a ANCA (AAV)/glomerulonefrite associada a ANCA (AAGN):

  1. AAV/AAGN induzida por fármacos ou secundária.
  2. Hemorragia alveolar que requeira suporte de ventilação mecânica invasiva no rastreio.

• 3. Participantes com nefropatia membranosa (MN):

  a. Nefropatia membranosa secundária.

• 4. Participantes com podocitopatia refratária:

  a. Podocitopatia hereditária e glomeruloesclerose segmentar e focal (FSGS) secundária.

• 5. Participantes com glomerulonefrite proliferativa com depósito de imunoglobulina monoclonal (PGNMID):

  1. Depósito monoclonal causado por nefropatia secundária (por exemplo, aqueles diagnosticados com mieloma múltiplo ou doença linfoplasmocítica sistémica grave que requeira tratamento oncológico imediato).

Para todos os participantes:

• 6. Histórico de reação de hipersensibilidade grave ou alergia.
• 7. Contraindicação ou hipersensibilidade à fludarabina, ciclofosfamida ou qualquer componente do produto em investigação.
• 8. Atualmente a receber terapia de substituição renal ou espera-se que necessite de terapia de substituição renal durante o período do estudo.
• 9. Glomerulonefrite rapidamente progressiva não relacionada com AAV/AAGN, doença anti-GBM, MN, nefrite pós-estreptocócica aguda (APSN) ou doença renal relacionada com IgG4 (IgG4-RKD), definida como uma diminuição ≥ 50% no eGFR dentro de 3 meses do diagnóstico.
• 10. Histórico de outras condições graves não controladas não diretamente relacionadas com a doença do estudo antes do rastreio, como anemia hemolítica grave, púrpura trombocitopénica imune grave, agranulocitose grave, dano miocárdico grave, pneumonia grave ou hemorragia pulmonar, hepatite grave, vasculite grave, sintomas ativos do sistema nervoso central (SNC) incluindo acidente cerebrovascular, aneurisma, epilepsia, convulsão, afasia, AVC, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome orgânica cerebral ou psicose.

• 11. Histórico das seguintes doenças ou condições cardíacas:

  1. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) nos 12 meses anteriores ao rastreio;
  2. Enfarte do miocárdio ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos 6 meses anteriores ao rastreio;
  3. Histórico de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope inexplicada não causada por resposta vasovagal ou desidratação, ou intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms no rastreio;
  4. Histórico de cardiomiopatia não isquémica grave;
  5. Hipertensão arterial pulmonar, incluindo hipertensão arterial pulmonar secundária, com classe funcional da OMS > 2;
  6. QTcF > 450 mseg em homens e QTcF > 470 mseg em mulheres, com base no valor médio de QTcF (intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia) de um único ECG ou três ECGs repetidos realizados com intervalos de mais de 3 minutos.
• 12. Presença de manifestações pulmonares ou cardíacas significativas (por exemplo, pericardite, derrame pleural) no rastreio, que o investigador avalia que podem afetar a capacidade do participante de receber tratamento com segurança ou tolerar o tratamento.
• 13. Evidência de doença pulmonar intersticial fibrosante avançada na TC torácica, com o último teste de função pulmonar mostrando capacidade vital forçada (FVC) < 40% do valor previsto ou capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) < 30% do valor previsto.
• 14. Histórico de qualquer neoplasia maligna ou tumor maligno ativo nos 5 anos anteriores ao rastreio. Exceções incluem: tumores em estágio inicial tratados com terapia radical (carcinoma in situ ou tumor em Estádio I, melanoma primário não ulcerativo com profundidade < 1 mm e sem envolvimento de gânglios linfáticos), carcinoma basocelular cutâneo, carcinoma de células escamosas cutâneo, carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma ductal in situ da mama que recebeu tratamento potencialmente curativo.
• 15. Sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou tendência hemorrágica definida nos 6 meses anteriores ao rastreio, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, etc.; tendência hemorrágica e trombótica hereditária ou adquirida (por exemplo, hemofilia, disfunção de coagulação, hipersplenismo, etc.); ocorrência de eventos trombóticos arteriovenosos nos 6 meses anteriores ao rastreio, como doença cerebrovascular (incluindo hemorragia cerebral, enfarte cerebral, etc.), trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar.

• 16. Presença de condições médicas subjacentes graves no rastreio, tais como:

  1. Evidência de infeções virais, bacterianas, fúngicas ou outras não controladas que requeiram tratamento sistémico intravenoso;
  2. Evidência clínica óbvia de demência ou estado mental alterado;
  3. Histórico de qualquer outra doença do SNC ou doença neurodegenerativa, como epilepsia, convulsão, paralisia, afasia, AVC, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson ou psicose.

• 17. Resultados positivos para qualquer um dos seguintes testes:

  1. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo;
  2. Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo; ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo com nível de ADN do vírus da hepatite B (HBV) acima do limite inferior de quantificação (LLOQ) do ensaio;
  3. Anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo com nível de ARN do HCV acima do LLOQ do ensaio;
  4. Anticorpo da sífilis positivo (excluindo resultados falso-positivos causados por doenças subjacentes).
• 18. Resultados positivos para teste de ADN do citomegalovírus (CMV) ou ADN do vírus de Epstein-Barr (EBV).
• 19. Tuberculose ativa antes do rastreio ou tuberculose latente não tratada adequadamente.
• 20. Receção de outros fármacos em investigação nas 4 semanas anteriores à assinatura do formulário de consentimento informado (FCI), ou o intervalo entre a data de assinatura do FCI e a última dose do ensaio anterior do fármaco em investigação ainda está dentro de 5 meias-vidas do fármaco, o que for mais longo.
• 21. Receção de terapia de plasmaférese ou terapia de imunoadsorção nas 4 semanas anteriores ao condicionamento de linfodepleção.
• 22. Receção de terapia com fármacos direcionados a células B na semana anterior ao condicionamento de linfodepleção, incluindo, mas não se limitando a, rituximab, obinutuzumab, belimumab, telitacicept, etc.
• 23. Receção de tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetil, ácido micofenólico, metotrexato, etc., nas 2 semanas anteriores ao condicionamento de linfodepleção.
• 24. Receção de terapia com antagonista do recetor Fc neonatal (FcRn) (por exemplo, efgartigimod, etc.) nas 3 semanas anteriores ao condicionamento de linfodepleção.
• 25. Receção de terapia de inibição do complemento (por exemplo, eculizumab, etc.) nas 3 semanas anteriores ao condicionamento de linfodepleção.
• 26. Receção de vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores ao condicionamento de linfodepleção.
• 27. Realização de cirurgia major nas 8 semanas anteriores ao rastreio, ou cirurgia planeada durante o período do estudo.
• 28. Histórico de transplante de órgãos.
• 29. Receção prévia de terapia com produto CAR-T direcionado a qualquer antigénio (exceto tratamento com GT719).
• 30. Presença de qualquer condição que, no julgamento do investigador, impediria o participante de completar todo o ensaio, confundiria os resultados do ensaio ou tornaria a participação no ensaio não do melhor interesse do participante.
• 31. Presença de anticorpos anti-HLA específicos do dador contra as células GT719.