Egy klinikai vizsgálat, amely a GT719 univerzális sejtinjekció biztonságosságát és hatékonyságát értékeli immunológiai eredetű vesebetegségek kezelésében

Bevonási kritériumok:

• 1. A résztvevő vagy törvényes képviselője önkéntesen aláírja az írásbeli tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot, és hajlandó és képes betartani a jelen vizsgálat eljárásait.
• 2. A tájékoztatott beleegyezés aláírásakor 18 és 75 év közötti (beleértve) korú, függetlenül a nemtől.
• 3. A perifériás vérben lévő B-sejtek CD19 pozitív expresszióját flow citometriával megerősítik.

• 4. Progresszió magas kockázatával rendelkező IgA nefropátiás (IgAN) résztvevők:

  ① A vesebiopszia által megerősített IgAN határozott patológiai diagnózisa (a vesebiopsziát a szűrés előtti 2 éven belül vagy a szűrési időszak alatt kell elvégezni).

  • Legalább az alábbi követelmények egyikének meg kell felelni:

    1. Korábbi kezelés glükokortikoidokkal, budesonid enterikus bevonatú kapszulával, immunszuppresszánsokkal (beleértve a mikofenolát mofetilt, ciklofoszfamidot, ciklosporint, takrolimuszt, Tripterygium wilfordii-t, leflunomidot, azatioprint) vagy biológiai agensekkel (beleértve, de nem kizárólag anti-CD20 monoklonális antitesteket, telitaciceptet, daratumumabot) legalább 3 hónapos kumulatív időtartamra, 24 órás vizeletfehérje ≥ 0,75 g vagy UPCR ≥ 0,75 g/g tartós jelenlétével.
    2. A nemzetközi IgAN predikciós eszközzel számított 50%-os eGFR-csökkenés vagy végső stádiumú veseelégtelenség (ESRD) 5 éven belüli valószínűsége ≥ 20%.
    3. ≥ 20%-os eGFR-csökkenés 3 hónapon belül.
    4. 6 hónapon belül elvégzett vesebiopszia, amely Oxford osztályozás C2 elváltozást mutat.
    5. A konvencionális kezeléssel szembeni intoleranciával rendelkező betegek, akiknél a vizsgálóvezető úgy ítéli meg, hogy a haszon meghaladja a kockázatot, és megfelelő tájékoztatott beleegyezés szerezhető, bevonhatóak.

• 5. Az ANCA-asszociált vasculitis (AAV)/ANCA-asszociált glomerulonefritis (AAGN) résztvevőknek meg kell felelniük az alábbi kritériumoknak:

  ① Granulomatosis polyangiitissel (GPA) vagy microscopic polyangiitissel (MPA) diagnózis az ANCA-asszociált vasculitis 2022-es ACR/EULAR osztályozási kritériumai szerint.

  ② Pozitív anti-myeloperoxidáz (MPO-ANCA) antitest vagy anti-proteináz 3 (PR3-ANCA) antitest kimutatása a szűrés során vagy korábbi tesztekben.

  ③ AAGN: Vesebiopszia patológiai jelentés rendelkezésre állása 2 éven belül; ha eGFR < 30 mL/perc/1,73 m², a szűrési időszakban kapott vesebiopszia patológiai jelentés szükséges. Aktív elváltozások jelenléte az AAGN 2010-es Berden osztályozási kritériumai szerint.

  ④ Nem veseérintett AAV: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) 3.0 változat ≥ 3 pont, aktív vasculitist jelezve.

  ⑤ Standard kezelés (SOC) kudarca, amelyet az alábbiak bármelyike határoz meg:

  a) Remisszió elérésének kudarca legalább 3 hónapos glükokortikoidokkal kombinált ciklofoszfamid vagy rituximab kezelés után.

  b) Betegség relapszus a remisszió elérése után. c) Tartós betegségaktivitás a SOC legalább 6 hónapos kezelése ellenére, beleértve glükokortikoidokat, ciklofoszfamidot, rituximabot, azatioprint, mikofenolát mofetilt, metotrexátot, leflunomidot, takrolimuszt, ciklosporint, valamint más biológiai agenseket (beleértve, de nem kizárólag mepolizumabot) vagy avacopant.

• 6. A membranosus nephropathia (MN) résztvevőknek meg kell felelniük az alábbi kritériumoknak:

  • A vesebiopszia által megerősített primer (idiopátiás) MN határozott patológiai diagnózisa (a vesebiopsziát a szűrés előtti 2 éven belül vagy a szűrési időszak alatt kell elvégezni).

    ① A szűrés során vagy korábbi tesztekben kimutatott emelkedett szérum anti-PLA2R antitest titer, vagy pozitív PLA2R antigén festés veseszövetben.

    ② eGFR ≥ 30 mL/perc/1,73 m².

    ③ A magas kockázatú vagy relabált/refrakter MN kritériumainak megfelelés: c) Magas kockázatú betegek, amelyet az alábbiak bármelyike határoz meg: Normál eGFR, vizeletfehérje > 3,5 g/24h, < 50%-os vizeletfehérje csökkenés 6 hónapos ACEI/ARB kezelés után, és szérumalbum < 25 g/L vagy anti-PLA2R antitest > 50 RU/mL.

  eGFR < 60 mL/perc/1,73 m² és/vagy vizeletfehérje > 8 g/24h több mint 6 hónapig.

  d) Relabált/refrakter betegek: Relabált betegek: Korábbi SOC kezeléssel teljes vagy részleges remisszió elérése, majd ≥ 3,5 g/24h vizeletfehérje visszatérése. Refrakter betegek: Korábbi SOC kezeléssel szembeni refrakteritás (tartós ≥ 3,5 g/24h vizeletfehérje < 50%-os csökkenéssel a kiindulási értékhez képest).

  • 7. Refrakter podocytopathia résztvevők:

    ① A vesebiopszia által megerősített minimális változásos betegség (MCD) vagy fokális szegmentális glomerulosclerosis (FSGS) patológiai diagnózisa (a vesebiopsziát a szűrés előtti 2 éven belül vagy a szűrési időszak alatt kell elvégezni).

    ② Legalább az alábbi követelmények egyikének meg kell felelni:

    1. Korábbi diagnózis szteroid-rezisztens nephrotikus szindróma (SRNS): 24 órás vizeletfehérje > 3 g vagy UPCR ≥ 3,5 g/g, szérumalbum < 30 g/L, teljes remisszió elérésének kudarca 4 hetes standard dózisú glükokortikoid kezelés után.
    2. Korábbi diagnózis szteroid-függő nephrotikus szindróma (SDNS): Remisszió elérhető glükokortikoid kezeléssel, de relapszus a glükokortikoid csökkentése vagy abbahagyása után 2 héten belül, vagy két egymást követő relapszus a glükokortikoid csökkentése során.
    3. Korábbi diagnózis gyakran relabáló nephrotikus szindróma (FRNS): ≥ 3 relapszus 1 éven belül vagy ≥ 2 relapszus 6 hónapon belül a glükokortikoid kezeléssel elért teljes remisszió után.
    4. Korábbi kezelés egy immunszuppresszánssal (beleértve ciklosporin A-t, takrolimuszt, mikofenolát mofetilt, ciklofoszfamidot) vagy biológiai agenssel (beleértve, de nem kizárólag anti-CD20 monoklonális antitesteket, telitaciceptet, daratumumabot) ≥ 6 hónapra remisszió elérése nélkül vagy intoleranciával.
    5. Remisszió elérésének kudarca egy immunszuppresszáns vagy biológiai agens megfelelő kezelésének 6 hónapja alatt, de a vizsgálóvezető úgy ítéli meg, hogy a haszon meghaladja a kockázatot, és a beteg teljes tájékoztatott beleegyezést adott, a beteg bevonható.

• 8. Proliferatív glomerulonefritis monoklonális immunglobulin lerakódással (PGNMID) résztvevők:

  • A vesebiopszia által megerősített PGNMID határozott patológiai diagnózisa (a vesebiopsziát a szűrés előtti 3 éven belül vagy a szűrési időszak alatt kell elvégezni).

    • Legalább az alábbi követelmények egyikének meg kell felelni:

  Tartós 24 órás vizeletfehérje ≥ 1 g vagy UPCR ≥ 1 g/g angiotenzin-konvertáló enzim gátló (ACEI) vagy angiotenzin receptor blokkoló (ARB) legalább 4 hetes kezelése ellenére.

  eGFR ≥ 30 mL/perc/1,73 m² progresszív csökkenéssel (≥ 20%-os eGFR csökkenés) a legutóbbi 6-12 hónapban.

  Nephrotikus szindróma vagy nephrotikus tartományú proteinuria kialakulása (24 órás vizeletfehérje ≥ 3 g vagy UPCR ≥ 3 g/g) rövid távú glükokortikoid kezeléssel stabil remisszió nélkül.

  ② Hematológiai malignitások (leukémia, lymphoma, multiplex myeloma, rendszeres light chain amyloidosis) kizárása csontvelő aspirációval és biopsziával (a csontvelő aspirációt a szűrés előtti 6 hónapon belül vagy a szűrési időszak alatt kell elvégezni).

  • 9. A szűrés laboratóriumi teszt eredményeinek meg kell felelniük az alábbi kritériumoknak (a vizsgálati betegséghez kapcsolódó mutatók kivételével):

    1. Neutrofil szám ≥ 1,5 × 10⁹/L;
    2. Hemoglobin ≥ 80 g/L; Trombocita szám ≥ 50 × 10⁹/L;
    3. Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 × felső határérték (ULN); Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × ULN; Teljes bilirubin (TBIL) < 2 × ULN (Gilbert szindrómás résztvevőknél direkt bilirubin (DBIL) ≤ 1,5 × ULN);
    4. Kreatinin clearance ≥ 30 mL/perc; (kivéve anti-GBM glomerulonefritis, AAV/ANCA-asszociált glomerulonefritis);
    5. Aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN;
    6. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% echokardiográfiával diagnosztizálva.
    7. Tüdőfunkció: Szorongás ≤ CTCAE 1. fok és oxigén telítettség (SpO₂) ≥ 92% nyugalomban szobalevegő légzés közben (pulzoximetriával mérve).

  • 10. Szaporodóképes női résztvevőknek:

    a. Negatív szérum β-human choriongonadotropin (β-hCG) terhességi teszt eredménynek kell lennie a szűréskor, a vizsgálóvezető által megerősítve; b. Egyetértenek azzal, hogy elkerülik a szoptatást a vizsgálati részvétel alatt legalább 1 évig a GT719 sejt infúzió után, vagy amíg a GT719 sejteket két egymást követő flow citometriás teszt már nem észlel, attól függően, hogy melyik későbbi.

  • 11. Szexuális partnerrel rendelkező férfi résztvevők és szaporodóképes női résztvevők egyetértenek a hatékony fogamzásgátló módszerek használatával (pl. fogamzásgátló tabletta, méhen belüli eszköz vagy óvszer) a szűréstől kezdve legalább 1 évig a GT719 sejt infúzió után, vagy amíg a GT719 sejteket két egymást követő flow citometriás teszt már nem észlel, attól függően, hogy melyik későbbi. Férfi résztvevők egyetértenek azzal, hogy óvszert használnak terhes nőkkel vagy szaporodóképes nőkkel történő szexuális érintkezés során legalább 1 évig a GT719 sejt infúzió után, még sikeres vaszektómia után is.

  Kizárási kritériumok:

  • 1. Progresszió magas kockázatával rendelkező IgA nefropátiás (IgAN) résztvevők:

    a. Szekunder IgAN (pl. aktív hepatitis B/hepatitis C fertőzéssel, HIV-vel stb. asszociált).

  • 2. ANCA-asszociált vasculitis (AAV)/ANCA-asszociált glomerulonefritis (AAGN) résztvevők:

    1. Gyógyszer-indukált vagy szekunder AAV/AAGN.
    2. Alveoláris vérzés, amely invazív mechanikus ventilációs támogatást igényel a szűréskor.

  • 3. Membranosus nephropathia (MN) résztvevők:

    a. Szekunder membranosus nephropathia.

  • 4. Refrakter podocytopathia résztvevők:

    a. Örökletes podocytopathia és szekunder fokális szegmentális glomerulosclerosis (FSGS).

  • 5. Proliferatív glomerulonefritis monoklonális immunglobulin lerakódással (PGNMID) résztvevők:

    1. Szekunder nephropathia által okozott monoklonális lerakódás (pl. multiplex myelomával diagnosztizáltak vagy súlyos rendszeres limfoplazmocitás betegséggel, amely azonnali onkológiai kezelést igényel).

  Az összes résztvevőre:

  • 6. Súlyos túlérzékenységi reakció vagy allergia előzménye.
  • 7. Kontraindikáció vagy túlérzékenység a fludarabin, ciklofoszfamid vagy a vizsgálati termék bármely összetevője iránt.
  • 8. Jelenleg vesepótló kezelést kapnak vagy várhatóan vesepótló kezelésre lesz szükségük a vizsgálati időszak alatt.
  • 9. Gyorsan progresszív glomerulonefritis, amely nem kapcsolódik AAV/AAGN-hez, anti-GBM betegséghez, MN-hez, akut posztstreptococcus nephritishez (APSN) vagy IgG4-kapcsolatos vese betegséghez (IgG4-RKD), amelyet ≥ 50%-os eGFR-csökkenés határoz meg a diagnózistól számított 3 hónapon belül.
  • 10. A szűrés előtt más, a vizsgálati betegséggel közvetlenül nem kapcsolatos, kontrollálatlan súlyos állapotok előzménye, mint súlyos haemolyticus anaemia, súlyos immun thrombocytopeniás purpura, súlyos agranulocytosis, súlyos myocardialis károsodás, súlyos pneumonia vagy tüdővérzés, súlyos hepatitis, súlyos vasculitis, aktív központi idegrendszeri (CNS) tünetek, beleértve cerebrovascularis balesetet, aneurysmat, epilepsziát, görcsöt, afáziát, stroke-ot, súlyos agykárosodást, demenciát, Parkinson-kórt, cerebelláris betegséget, organikus agy szindrómát vagy pszichózist.

  • 11. Az alábbi szívbetegségek vagy állapotok előzménye:

    1. New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú congestív szívelégtelenség a szűrés előtti 12 hónapon belül;
    2. Myocardialis infarktus vagy coronaria bypass műtét a szűrés előtti 6 hónapon belül;
    3. Klinikailag jelentős kamrai aritmia vagy magyarázatlan syncope előzménye, amelyet nem vasovagális reakció vagy dehidratáció okoz, vagy korrigált QT intervallum (QTc) > 480 ms a szűréskor;
    4. Súlyos nem ischaemiás cardiomyopathia előzménye;
    5. Pulmonalis arteriás hypertension, beleértve a szekunder pulmonalis arteriás hypertensiot, WHO funkcionális osztály > 2;
    6. QTcF > 450 msec férfiaknál és QTcF > 470 msec nőknél, egyetlen EKG vagy három, több mint 3 perces időközönként elvégzett ismételt EKG átlagos QTcF (QT intervallum Fridericia formulával korrigálva) értéke alapján.
  • 12. Jelentős tüdő- vagy szívnyilvánvalóságok (pl. pericarditis, pleuralis effusio) jelenléte a szűréskor, amelyekről a vizsgálóvezető úgy ítéli meg, hogy befolyásolhatják a résztvevő képességét a kezelés biztonságos átvételére vagy a kezelés tolerálására.
  • 13. Haladó fibrózisos intersticiális tüdőbetegség bizonyíték a mellkas CT-n, a legutóbbi tüdőfunkciós vizsgálat kényszerített vital kapacitás (FVC) < 40%-a a prediktált értéknek vagy diffúziós kapacitás a szén-monoxidra (DLCO) < 30%-a a prediktált értéknek mutatva.
  • 14. Bármely aktív malignitás vagy malignus tumor előzménye a szűrés előtti 5 évben. Kivételek: korai stádiumú tumorok radikális terápiával kezelve (carcinoma in situ vagy I. stádiumú tumor, nem ulceratív primer melanoma < 1 mm mélységgel és nyirokcsomó érintettség nélkül), bőr basal sejtes carcinoma, bőr squamous sejtes carcinoma, méhnyak carcinoma in situ, vagy emlő ductalis carcinoma in situ, amely potenciálisan gyógyító kezelést kapott.
  • 15. Klinikailag jelentős vérzéses tünetek vagy határozott vérzési hajlam a szűrés előtti 6 hónapban, mint gastrointestinalis vérzés, haemorrhagiás gyomorfekély stb.; örökletes vagy szerzett vérzési és thromboticus hajlam (pl. haemophilia, koagulációs diszfunkció, hypersplenismus stb.); artériás-vénás thromboticus események előfordulása a szűrés előtti 6 hónapban, mint cerebrovascularis betegség (beleértve agyvérzést, agyi infarktust stb.), mélyvénás thrombosis és/vagy tüdőembolia.

  • 16. Súlyos alapbetegségek jelenléte a szűréskor, mint:

    1. Kontrollálatlan vírusos, bakteriális, gombás vagy más fertőzések bizonyítéka, amelyek szisztémás intravénás kezelést igényelnek;
    2. Nyilvánvaló klinikai bizonyíték demenciára vagy megváltozott mentális állapotra;
    3. Bármely más CNS betegség vagy neurodegeneratív betegség előzménye, mint epilepszia, görcs, bénulás, afázia, stroke, súlyos agykárosodás, dementia, Parkinson-kór vagy pszichózis.

  • 17. Pozitív eredmények az alábbi tesztek bármelyikére:

    1. Humán immunhiány vírus (HIV) antitest pozitív;
    2. Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) pozitív; vagy hepatitis B mag antitest (HBcAb) pozitív hepatitis B vírus (HBV)-DNS szinttel a teszt kvantifikálási alsó határértéke (LLOQ) felett;
    3. Hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitív HCV RNS szinttel a teszt LLOQ felett;
    4. Szifilisz antitest pozitív (kizárva az alapbetegség által okozott hamis pozitív eredményeket).
  • 18. Pozitív eredmény citomegalovírus (CMV) DNS vagy Epstein-Barr vírus (EBV) DNS tesztre.
  • 19. Aktív tuberculosis a szűrés előtt vagy latens tuberculosis megfelelő kezelés nélkül.
  • 20. Más vizsgálati gyógyszerek átvétele a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozat (ICF) aláírása előtti 4 héten belül, vagy az ICF aláírási dátuma és az előző vizsgálati gyógyszerkísérlet utolsó adagja közötti intervallum még mindig a gyógyszer 5 felezési idején belül van, attól függően, hogy melyik hosszabb.
  • 21. Plazma csereterápia vagy immunadszorpciós terápia átvétele a limfodepletáló kondicionálás előtti 4 héten belül.
  • 22. B-sejt célzott gyógyszerterápia átvétele a limfodepletáló kondicionálás előtti 1 héten belül, beleértve, de nem kizárólag rituximabot, obinutuzumabot, belimumabot, telitaciceptet stb.
  • 23. Takrolimus, ciklosporin, azatioprin, mikofenolát mofetil, mikofenolsav, metotrexát stb. átvétele a limfodepletáló kondicionálás előtti 2 héten belül.
  • 24. Újszülött Fc receptor (FcRn) antagonist terápia (pl. efgartigimod stb.) átvétele a limfodepletáló kondicionálás előtti 3 héten belül.
  • 25. Komplement gátló terápia (pl. eculizumab stb.) átvétele a limfodepletáló kondicionálás előtti 3 héten belül.
  • 26. Élő attenuált vakcina átvétele a limfodepletáló kondicionálás előtti 4 héten belül.
  • 27. Nagyobb műtét elvégzése a szűrés előtti 8 héten belül, vagy tervezett műtét a vizsgálati időszak alatt.
  • 28. Szervátültetés előzménye.
  • 29. Korábbi CAR-T termék terápia átvétele bármely antigén célzásával (kivéve GT719 kezelés).
  • 30. Bármely olyan állapot jelenléte, amely a vizsgálóvezető ítélete szerint megakadályozná a résztvevőt a teljes vizsgálat befejezésében, összekeverné a vizsgálati eredményeket, vagy a vizsgálati részvételt nem tenné a résztvevő legjobb érdekében.
  • 31. Donor-specifikus anti-HLA antitestek jelenléte GT719 sejtek ellen.