En klinisk studie som utvärderar säkerheten och effekten av GT719 universell cellinjektion vid behandling av immunmedierad njursjukdom

Inklusionskriterier:

• 1. Deltagaren eller deras lagliga företrädare undertecknar frivilligt ett skriftligt informerat samtyckesformulär och är villig och kapabel att följa denna studies procedurer.
• 2. Ålder 18 till 75 år (inklusive) vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket, oavsett kön.
• 3. Positivt uttryck av CD19 på B-celler i perifert blod bekräftas med flödescytometri.

• 4. Deltagare med IgA-nefropati (IgAN) med hög risk för progression:

  ① Definitiv patologisk diagnos av IgAN bekräftad med njurbiopsi (njurbiopsi måste ha utförts inom 2 år före screening eller under screeningsperioden).

  • Uppfyll minst ett av följande krav:

    1. Tidigare behandling med glukokortikoider, budesonid enterokapslar, immunosuppressiva läkemedel (inklusive mykofenolatmofetil, cyklofosfamid, cyklosporin, takrolimus, Tripterygium wilfordii, leflunomid, azatioprin) eller biologiska läkemedel (inklusive men inte begränsat till anti-CD20-monoklonala antikroppar, telitacicept, daratumumab) under en kumulativ varaktighet på minst 3 månader, med ihållande 24-timmars urinprotein ≥ 0,75 g eller UPCR ≥ 0,75 g/g.
    2. Den förväntade sannolikheten för en 50% minskning av eGFR eller slutstadiet av njursjukdom (ESRD) inom 5 år, beräknad med det internationella IgAN-prediktionsverktyget, är ≥ 20%.
    3. En ≥ 20% minskning av eGFR inom 3 månader.
    4. Njurbiopsi utförd inom 6 månader som indikerar Oxford-klassificering C2-lesion.
    5. Patienter som är intoleranta mot konventionell behandling och för vilka undersökningsledaren bedömer att fördelarna överstiger riskerna, med tillräckligt informerat samtycke erhållet, kan övervägas för inkludering.

• 5. Deltagare med ANCA-associerad vaskulit (AAV)/ANCA-associerad glomerulonefrit (AAGN) måste uppfylla följande kriterier:

  ① Diagnos av granulomatos med polyangiit (GPA) eller mikroskopisk polyangiit (MPA) enligt 2022 års ACR/EULAR-klassificeringskriterier för ANCA-associerad vaskulit.

  ② Positiv anti-myeloperoxidas (MPO-ANCA) antikropp eller anti-proteinase 3 (PR3-ANCA) antikropp detekterad under screening eller i tidigare tester.

  ③ AAGN: Tillgång till en njurbiopsi patologisk rapport inom 2 år; om eGFR < 30 mL/min/1,73 m² krävs en njurbiopsi patologisk rapport erhållen under screeningsperioden. Närvaro av aktiva lesioner enligt 2010 års Berden-klassificeringskriterier för AAGN.

  ④ Renal-oinvolverad AAV: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) version 3.0 ≥ 3 poäng, vilket indikerar aktiv vaskulit.

  ⑤ Misslyckande med standardvård (SOC), definierat som något av följande:

  a) Misslyckande att uppnå remission efter minst 3 månaders behandling med glukokortikoider kombinerat med cyklofosfamid eller rituximab.

  b) Sjukdomsåterfall efter att ha uppnått remission.

  c) Ihållande sjukdomsaktivitet trots att ha fått SOC i minst 6 månader, inklusive glukokortikoider, cyklofosfamid, rituximab, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, samt andra biologiska läkemedel (inklusive men inte begränsat till mepolizumab) eller avacopan.

• 6. Deltagare med membranös nefropati (MN) måste uppfylla följande kriterier:

  • Definitiv patologisk diagnos av primär (idiopatisk) MN bekräftad med njurbiopsi (njurbiopsi måste ha utförts inom 2 år före screening eller under screeningsperioden).

    ① Förhöjd serum anti-PLA2R-antikroppstiter detekterad under screening eller i tidigare tester, eller positiv PLA2R-antigenfärgning i njurvävnad.

    ② eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m².

    ③ Uppfyller kriterierna för högrisk eller återfallande/refraktär MN: c) Högrisspatienter, definierade som uppfyller något av följande: Normal eGFR, urinprotein > 3,5 g/24h, < 50% reduktion i urinprotein efter 6 månaders ACEI/ARB-behandling, och serumalbumin < 25 g/L eller anti-PLA2R-antikropp > 50 RU/mL.

eGFR < 60 mL/min/1,73 m² och/eller urinprotein > 8 g/24h i mer än 6 månader.

d) Återfallande/refraktära patienter: Återfallande patienter: Definierade som har uppnått komplett eller partiell remission med tidigare SOC-behandling, följt av återkomst av urinprotein ≥ 3,5 g/24h.

Refraktära patienter: Definierade som refraktära mot tidigare SOC-behandling (ihållande urinprotein ≥ 3,5 g/24h med < 50% reduktion jämfört med baslinje).

• 7. Deltagare med refraktär podocytopati:

  ① Patologisk diagnos av minimal förändringssjukdom (MCD) eller fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS) bekräftad med njurbiopsi (njurbiopsi måste ha utförts inom 2 år före screening eller under screeningsperioden).

  ② Uppfyll minst ett av följande krav:

  1. Tidigare diagnos av steroidresistent nefrotsyndrom (SRNS): 24-timmars urinprotein > 3 g eller UPCR ≥ 3,5 g/g, serumalbumin < 30 g/L, misslyckande att uppnå komplett remission efter 4 veckor av standarddos glukokortikoidbehandling.
  2. Tidigare diagnos av steroidberoende nefrotsyndrom (SDNS): Remission uppnås med glukokortikoidbehandling, men återfall inom 2 veckor efter glukokortikoidnedtrappning eller avbrott, eller två på varandra följande återfall under glukokortikoidnedtrappning.
  3. Tidigare diagnos av ofta återkommande nefrotsyndrom (FRNS): ≥ 3 återfall inom 1 år eller ≥ 2 återfall inom 6 månader efter att ha uppnått komplett remission med glukokortikoidbehandling.
  4. Tidigare behandling med ett immunosuppressivt läkemedel (inklusive cyklosporin A, takrolimus, mykofenolatmofetil, cyklofosfamid) eller biologiskt läkemedel (inklusive men inte begränsat till anti-CD20-monoklonala antikroppar, telitacicept, daratumumab) i ≥ 6 månader utan att uppnå remission eller med intolerans.
  5. Misslyckande att uppnå remission inom 6 månader av adekvat behandling med ett immunosuppressivt läkemedel eller biologiskt läkemedel, men undersökningsledaren bedömer att fördelarna överstiger riskerna och patienten har lämnat fullständigt informerat samtycke, patienten kan övervägas för inkludering.

• 8. Deltagare med proliferativ glomerulonefrit med monoklonal immunglobulindeposition (PGNMID):

  • Definitiv patologisk diagnos av PGNMID bekräftad med njurbiopsi (njurbiopsi måste ha utförts inom 3 år före screening eller under screeningsperioden).

    • Uppfyll minst ett av följande krav:

Ihållande 24-timmars urinprotein ≥ 1 g eller UPCR ≥ 1 g/g trots behandling med angiotensin-konverterande enzymhämmare (ACEI) eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) i minst 4 veckor.

eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m² med progressiv minskning (≥ 20% minskning av eGFR) inom de senaste 6-12 månaderna.

Utveckling av nefrotsyndrom eller nefrotiskt intervall proteinuri (24-timmars urinprotein ≥ 3 g eller UPCR ≥ 3 g/g) utan stabil remission med korttids glukokortikoidbehandling.

② Uteslutning av hematologiska maligniteter (leukemi, lymfom, multipelt myelom, systemisk lätt kedje amyloidos) med benmärgsaspiration och biopsi (benmärgsaspiration måste ha utförts inom 6 månader före screening eller under screeningsperioden).

• 9. Screenings laboratorietestresultat måste uppfylla följande kriterier (exklusive indikatorer relaterade till studiesjukdomen):

  1. Neutrofilt antal ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  2. Hemoglobin ≥ 80 g/L; Trombocytantal ≥ 50 × 10⁹/L;
  3. Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × övre normalgräns (ULN); Aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × ULN; Total bilirubin (TBIL) < 2 × ULN (för deltagare med Gilberts syndrom, direkt bilirubin (DBIL) ≤ 1,5 × ULN);
  4. Kreatininclearance ≥ 30 mL/min; (undantag för anti-GBM glomerulonefrit, AAV/ANCA-associerad glomerulonefrit);
  5. Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  6. Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50% diagnostiserad med ekokardiografi.
  7. Lungfunktion: Definierad som andnöd ≤ CTCAE Grad 1 och syremättnad (SpO₂) ≥ 92% i vila medan andas rumsluft (mätt med pulsoximetri).

• 10. Kvinnliga deltagare med barnafödande potential måste:

  a. Ha ett negativt serum β-human chorionic gonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat vid screening, bekräftat av undersökningsledaren; b. Samtycka att undvika amning under studiedeltagande tills minst 1 år efter GT719-cellinfusion eller tills GT719-celler inte längre detekteras med två på varandra följande flödescytometritester, beroende på vilket som är senare.

• 11. Manliga deltagare med sexuella partners och kvinnliga deltagare med barnafödande potential måste samtycka till att använda högeffektiva preventivmedel (t.ex. p-piller, spiror eller kondomer) från screening tills minst 1 år efter GT719-cellinfusion eller tills GT719-celler inte längre detekteras med två på varandra följande flödescytometritester, beroende på vilket som är senare. Manliga deltagare måste samtycka till att använda kondom vid sexuell kontakt med gravida kvinnor eller kvinnor med barnafödande potential i minst 1 år efter GT719-cellinfusion, även efter framgångsrik vasektomi.

Exklusionskriterier:

• 1. Deltagare med IgA-nefropati (IgAN) med hög risk för progression:

  a. Sekundär IgAN (t.ex. associerad med aktiv hepatit B/hepatit C-infektion, HIV, etc.).

• 2. Deltagare med ANCA-associerad vaskulit (AAV)/ANCA-associerad glomerulonefrit (AAGN):

  1. Läkemedelsinducerad eller sekundär AAV/AAGN.
  2. Alveolär blödning som kräver invasiv mekanisk ventilationsstöd vid screening.

• 3. Deltagare med membranös nefropati (MN):

  a. Sekundär membranös nefropati.

• 4. Deltagare med refraktär podocytopati:

  a. Ärftlig podocytopati och sekundär fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS).

• 5. Deltagare med proliferativ glomerulonefrit med monoklonal immunglobulindeposition (PGNMID):

  1. Monoklonal deposition orsakad av sekundär nefropati (t.ex. de diagnostiserade med multipelt myelom eller allvarlig systemisk lymfoplasmacytisk sjukdom som kräver omedelbar onkologisk behandling).

För alla deltagare:

• 6. Tidigare allvarlig överkänslighetsreaktion eller allergi.
• 7. Kontraindikation eller överkänslighet mot fludarabin, cyklofosfamid, eller någon komponent i det undersökta läkemedlet.
• 8. För närvarande mottar njursubstitutionsbehandling eller förväntas behöva njursubstitutionsbehandling under studieperioden.
• 9. Snabbt progressiv glomerulonefrit orelaterad till AAV/AAGN, anti-GBM-sjukdom, MN, akut poststreptokockal nefrit (APSN), eller IgG4-relaterad njursjukdom (IgG4-RKD), definierad som en ≥ 50% minskning av eGFR inom 3 månader från diagnos.
• 10. Tidigare andra okontrollerade allvarliga tillstånd inte direkt relaterade till studiesjukdomen före screening, såsom allvarlig hemolytisk anemi, allvarlig immun trombocytopen purpura, allvarlig agranulocytos, allvarlig myokardskada, allvarlig pneumoni eller lungblödning, allvarlig hepatit, allvarlig vaskulit, aktiva centrala nervsystemet (CNS) symptom inklusive cerebrovaskulär olycka, aneurysm, epilepsi, konvulsion, afasi, stroke, allvarlig hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organisk hjärnsyndrom, eller psykos.

• 11. Tidigare följande hjärtsjukdomar eller tillstånd:

  1. New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt inom 12 månader före screening;
  2. Myokardinfarkt eller kranskärlsbypassoperation inom 6 månader före screening;
  3. Tidigare kliniskt signifikant ventrikulär arytmi eller oförklarat synkope inte orsakad av vasovagalt svar eller uttorkning, eller korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 ms vid screening;
  4. Tidigare allvarlig icke-ischemisk kardiomyopati;
  5. Pulmonell arteriell hypertension, inklusive sekundär pulmonell arteriell hypertension, med WHO funktionell klass > 2;
  6. QTcF > 450 msek för män och QTcF > 470 msek för kvinnor, baserat på genomsnittligt QTcF (QT-intervall korrigerat med Fridericias formel) värde från ett enda EKG eller tre upprepade EKG utförda med intervall på mer än 3 minuter.
• 12. Närvaro av signifikanta pulmonella eller kardiella manifestationer (t.ex. perikardit, pleuralvätska) vid screening, som undersökningsledaren bedömer kan påverka deltagarens förmåga att ta emot behandling säkert eller tolerera behandling.
• 13. Bevis på avancerad fibrotisk interstitiell lungsjukdom på bröst-CT, med senaste lungfunktionstest som visar forcerad vitalkapacitet (FVC) < 40% av förväntat värde eller diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) < 30% av förväntat värde.
• 14. Tidigare någon aktiv malignitet eller malign tumör inom 5 år före screening. Undantag inkluderar: tidiga stadier av tumörer behandlade med radikal terapi (carcinoma in situ eller Stadium I tumör, icke-ulcererande primär melanom med djup < 1 mm och ingen lymfkörtelinvolvering), kutant basaliom, kutant skivepitelcancer, cervixcarcinoma in situ, eller duktalt carcinoma in situ i bröstet som har fått potentiellt kurativ behandling.
• 15. Kliniskt signifikanta blödningssymptom eller definitiv blödningstendens inom 6 månader före screening, såsom gastrointestinal blödning, blödande magsår, etc.; ärftlig eller förvärvad blödning och trombostendens (t.ex. hemofili, koagulationsdysfunktion, hypersplenism, etc.); förekomst av arteriovenösa trombothändelser inom 6 månader före screening, såsom cerebrovaskulär sjukdom (inklusive cerebral blödning, cerebral infarkt, etc.), djup ventrombos, och/eller lungemboli.

• 16. Närvaro av allvarliga underliggande medicinska tillstånd vid screening, såsom:

  1. Bevis på okontrollerad viral, bakteriell, svamp- eller annan infektion som kräver systemisk intravenös behandling;
  2. Uppenbar klinisk bevisning på demens eller förändrat mentalt tillstånd;
  3. Tidigare någon annan CNS-sjukdom eller neurodegenerativ sjukdom, såsom epilepsi, konvulsion, förlamning, afasi, stroke, allvarlig hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, eller psykos.

• 17. Positiva resultat för något av följande tester:

  1. Human immunbristvirus (HIV) antikropp positiv;
  2. Hepatit B ytantigen (HBsAg) positiv; eller hepatit B kärnantikropp (HBcAb) positiv med hepatit B-virus (HBV)-DNA-nivå över den nedre kvantifieringsgränsen (LLOQ) för analysen;
  3. Hepatit C-virus (HCV) antikropp positiv med HCV RNA-nivå över LLOQ för analysen;
  4. Syfilis antikropp positiv (exklusive falskt positiva resultat orsakade av underliggande sjukdomar).
• 18. Positiva resultat för cytomegalovirus (CMV) DNA eller Epstein-Barr-virus (EBV) DNA-test.
• 19. Aktiv tuberkulos före screening eller latent tuberkulos som inte får lämplig behandling.
• 20. Mottagning av andra undersökta läkemedel inom 4 veckor före undertecknandet av det informerade samtyckesformuläret (ICF), eller intervallet mellan ICF-underteckningsdatum och den sista dosen av föregående undersökt läkemedelsförsök fortfarande inom 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längre.
• 21. Mottagning av plasmautbytesbehandling eller immunadsorptionsbehandling inom 4 veckor före lymfdepletionskonditionering.
• 22. Mottagning av B-cell-målmediciner inom 1 vecka före lymfdepletionskonditionering, inklusive men inte begränsat till rituximab, obinutuzumab, belimumab, telitacicept, etc.
• 23. Mottagning av takrolimus, cyklosporin, azatioprin, mykofenolatmofetil, mykofenolsyra, metotrexat, etc., inom 2 veckor före lymfdepletionskonditionering.
• 24. Mottagning av neonatal Fc-receptor (FcRn) antagonistbehandling (t.ex. efgartigimod, etc.) inom 3 veckor före lymfdepletionskonditionering.
• 25. Mottagning av komplementhämmande behandling (t.ex. eculizumab, etc.) inom 3 veckor före lymfdepletionskonditionering.
• 26. Mottagning av levande försvagat vaccin inom 4 veckor före lymfdepletionskonditionering.
• 27. Utförande av större kirurgi inom 8 veckor före screening, eller planerad kirurgi under studieperioden.
• 28. Tidigare organtransplantation.
• 29. Tidigare mottagning av CAR-T-produktbehandling riktad mot något antigen (undantag för GT719-behandling).
• 30. Närvaro av något tillstånd som, i undersökningsledarens bedömning, skulle förhindra deltagaren från att slutföra hela försöket, förvirra försöksresultaten, eller göra försöksdeltagande inte i deltagarens bästa intresse.
• 31. Närvaro av donorspecifika anti-HLA-antikroppar mot GT719-celler.