Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von GT719 Universalzellinjektion bei der Behandlung von immunvermittelten Nierenerkrankungen

Einschlusskriterien:

• 1. Der Teilnehmer oder sein gesetzlicher Vertreter unterzeichnet freiwillig eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung und ist bereit und in der Lage, die Verfahren dieser Studie einzuhalten.
• 2. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich), unabhängig vom Geschlecht.
• 3. Positive Expression von CD19 auf B-Zellen im peripheren Blut wird durch Durchflusszytometrie bestätigt.

• 4. Teilnehmer mit IgA-Nephropathie (IgAN) mit hohem Progressionsrisiko:

  ① Eine definitive pathologische Diagnose von IgAN, bestätigt durch Nierenbiopsie (die Nierenbiopsie muss innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening oder während des Screening-Zeitraums durchgeführt worden sein).

  • Erfüllt mindestens eine der folgenden Anforderungen:

    1. Vorherige Behandlung mit Glukokortikoiden, Budesonid-magenresistenten Kapseln, Immunsuppressiva (einschließlich Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Tacrolimus, Tripterygium wilfordii, Leflunomid, Azathioprin) oder biologischen Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-CD20 monoklonale Antikörper, Telitacicept, Daratumumab) für eine kumulative Dauer von mindestens 3 Monaten, mit anhaltendem 24-Stunden-Urinprotein ≥ 0,75 g oder UPCR ≥ 0,75 g/g.
    2. Die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit eines 50%igen Abfalls der eGFR oder eines terminalen Nierenversagens (ESRD) innerhalb von 5 Jahren, berechnet mit dem internationalen IgAN-Vorhersagewerkzeug, beträgt ≥ 20%.
    3. Ein ≥ 20%iger Abfall der eGFR innerhalb von 3 Monaten.
    4. Innerhalb von 6 Monaten durchgeführte Nierenbiopsie zeigt Oxford-Klassifikation C2-Läsion.
    5. Patienten, die eine konventionelle Behandlung nicht vertragen und bei denen der Prüfarzt feststellt, dass der Nutzen die Risiken überwiegt, und die eine angemessene Einwilligungserklärung gegeben haben, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.

• 5. Teilnehmer mit ANCA-assoziiierter Vaskulitis (AAV)/ANCA-assoziiierter Glomerulonephritis (AAGN) müssen folgende Kriterien erfüllen:

  ① Diagnose einer Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) oder mikroskopischen Polyangiitis (MPA) gemäß den 2022 ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitis.

  ② Positiver Anti-Myeloperoxidase (MPO-ANCA)-Antikörper oder Anti-Proteinase 3 (PR3-ANCA)-Antikörper, nachgewiesen während des Screenings oder in früheren Tests.

  ③ AAGN: Vorliegen eines Nierenbiopsie-Pathologieberichts innerhalb von 2 Jahren; wenn eGFR < 30 ml/min/1,73 m², ist ein Nierenbiopsie-Pathologiebericht erforderlich, der während des Screening-Zeitraums erstellt wurde. Vorhandensein aktiver Läsionen gemäß den 2010 Berden-Klassifikationskriterien für AAGN.

  ④ Nieren-unbeteiligte AAV: Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score (BVAS) Version 3.0 ≥ 3 Punkte, was auf eine aktive Vaskulitis hinweist.

  ⑤ Versagen der Standardtherapie (SOC), definiert als eines der folgenden:

  a) Nichterreichen einer Remission nach mindestens 3-monatiger Behandlung mit Glukokortikoiden in Kombination mit Cyclophosphamid oder Rituximab.

  b) Krankheitsrückfall nach Erreichen einer Remission.

  c) Anhaltende Krankheitsaktivität trotz mindestens 6-monatiger SOC, einschließlich Glukokortikoide, Cyclophosphamid, Rituximab, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin, sowie andere biologische Wirkstoffe (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Mepolizumab) oder Avacopan.

• 6. Teilnehmer mit membranöser Nephropathie (MN) müssen folgende Kriterien erfüllen:

  • Definitive pathologische Diagnose einer primären (idiopathischen) MN, bestätigt durch Nierenbiopsie (die Nierenbiopsie muss innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening oder während des Screening-Zeitraums durchgeführt worden sein).

    ① Erhöhter Serum-Anti-PLA2R-Antikörpertiter, nachgewiesen während des Screenings oder in früheren Tests, oder positive PLA2R-Antigenfärbung im Nierengewebe.

    ② eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m².

    ③ Erfüllt die Kriterien für Hochrisiko- oder rezidivierende/refraktäre MN: c) Hochrisikopatienten, definiert als Erfüllung eines der folgenden: Normale eGFR, Urinprotein > 3,5 g/24h, < 50% Reduktion des Urinproteins nach 6-monatiger ACEI/ARB-Behandlung und Serumalbumin < 25 g/L oder Anti-PLA2R-Antikörper > 50 RU/ml.

  eGFR < 60 ml/min/1,73 m² und/oder Urinprotein > 8 g/24h für mehr als 6 Monate.

  d) Rezidivierende/refraktäre Patienten: Rezidivpatienten: Definiert als Erreichen einer vollständigen oder partiellen Remission mit vorheriger SOC-Behandlung, gefolgt von Wiederauftreten von Urinprotein ≥ 3,5 g/24h.

  Refraktäre Patienten: Definiert als refraktär gegenüber vorheriger SOC-Behandlung (anhaltendes Urinprotein ≥ 3,5 g/24h mit < 50% Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert).

  • 7. Teilnehmer mit refraktärer Podozytopathie:

    ① Pathologische Diagnose von Minimal-Change-Disease (MCD) oder fokal segmentaler Glomerulosklerose (FSGS), bestätigt durch Nierenbiopsie (die Nierenbiopsie muss innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening oder während des Screening-Zeitraums durchgeführt worden sein).

    ② Erfüllt mindestens eine der folgenden Anforderungen:

    1. Frühere Diagnose von steroidresistentem nephrotischem Syndrom (SRNS): 24-Stunden-Urinprotein > 3 g oder UPCR ≥ 3,5 g/g, Serumalbumin < 30 g/L, Nichterreichen einer vollständigen Remission nach 4-wöchiger Standarddosis-Glukokortikoidbehandlung.
    2. Frühere Diagnose von steroidabhängigem nephrotischem Syndrom (SDNS): Remission erreichbar mit Glukokortikoidbehandlung, aber Rückfall innerhalb von 2 Wochen nach Glukokortikoid-Reduktion oder -Absetzen, oder zwei aufeinanderfolgende Rückfälle während der Glukokortikoid-Reduktion.
    3. Frühere Diagnose von häufig rezidivierendem nephrotischem Syndrom (FRNS): ≥ 3 Rückfälle innerhalb von 1 Jahr oder ≥ 2 Rückfälle innerhalb von 6 Monaten nach Erreichen einer vollständigen Remission mit Glukokortikoidbehandlung.
    4. Vorherige Behandlung mit einem Immunsuppressivum (einschließlich Cyclosporin A, Tacrolimus, Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid) oder einem biologischen Wirkstoff (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-CD20 monoklonale Antikörper, Telitacicept, Daratumumab) für ≥ 6 Monate ohne Erreichen einer Remission oder mit Unverträglichkeit.
    5. Nichterreichen einer Remission innerhalb von 6 Monaten angemessener Behandlung mit einem Immunsuppressivum oder biologischen Wirkstoff, aber der Prüfarzt beurteilt, dass der Nutzen die Risiken überwiegt und der Patient eine vollständige Einwilligungserklärung gegeben hat, kann der Patient für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.

  • 8. Teilnehmer mit proliferativer Glomerulonephritis mit monoklonaler Immunglobulinablagerung (PGNMID):

    • Definitive pathologische Diagnose von PGNMID, bestätigt durch Nierenbiopsie (die Nierenbiopsie muss innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening oder während des Screening-Zeitraums durchgeführt worden sein).

      • Erfüllt mindestens eine der folgenden Anforderungen:

    Anhaltendes 24-Stunden-Urinprotein ≥ 1 g oder UPCR ≥ 1 g/g trotz Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor (ACEI) oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) für mindestens 4 Wochen.

    eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² mit progressivem Abfall (≥ 20% Abnahme der eGFR) innerhalb der letzten 6-12 Monate.

    Entwicklung eines nephrotischen Syndroms oder nephrotischen Proteinuriebereichs (24-Stunden-Urinprotein ≥ 3 g oder UPCR ≥ 3 g/g) ohne stabile Remission mit kurzzeitiger Glukokortikoidbehandlung.

    ② Ausschluss hämatologischer Malignome (Leukämie, Lymphom, multiples Myelom, systemische Leichtketten-Amyloidose) durch Knochenmarkaspiration und -biopsie (die Knochenmarkaspiration muss innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder während des Screening-Zeitraums durchgeführt worden sein).

    • 9. Screening-Laborergebnisse müssen folgende Kriterien erfüllen (ausgenommen Indikatoren, die mit der Studienkrankheit zusammenhängen):

      1. Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10⁹/L;
      2. Hämoglobin ≥ 80 g/L; Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10⁹/L;
      3. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × obere Normgrenze (ULN); Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN; Gesamtbilirubin (TBIL) < 2 × ULN (für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, direktes Bilirubin (DBIL) ≤ 1,5 × ULN);
      4. Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 30 ml/min; (außer für anti-GBM Glomerulonephritis, AAV/ANCA-assoziierte Glomerulonephritis);
      5. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN;
      6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%, diagnostiziert durch Echokardiographie.
      7. Lungenfunktion: Definiert als Dyspnoe ≤ CTCAE Grad 1 und Sauerstoffsättigung (SpO₂) ≥ 92% in Ruhe bei Raumluftatmung (gemessen durch Pulsoxymetrie).

    • 10. Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotential müssen:

      a. Ein negatives Serum-β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis beim Screening haben, bestätigt durch den Prüfarzt; b. Zustimmen, während der Studienteilnahme bis mindestens 1 Jahr nach GT719-Zellinfusion oder bis GT719-Zellen durch zwei aufeinanderfolgende Durchflusszytometrietests nicht mehr nachgewiesen werden können, je nachdem, was später eintritt, das Stillen zu vermeiden.

    • 11. Männliche Teilnehmer mit Sexualpartnern und weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotential müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden (z.B. Antibabypille, Intrauterinpessar oder Kondome) ab dem Screening bis mindestens 1 Jahr nach GT719-Zellinfusion oder bis GT719-Zellen durch zwei aufeinanderfolgende Durchflusszytometrietests nicht mehr nachgewiesen werden können, je nachdem, was später eintritt, zu verwenden. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während sexuellen Kontakten mit schwangeren Frauen oder Frauen mit Kinderwunschpotential für mindestens 1 Jahr nach GT719-Zellinfusion Kondome zu verwenden, auch nach erfolgreicher Vasektomie.

    Ausschlusskriterien:

    • 1. Teilnehmer mit IgA-Nephropathie (IgAN) mit hohem Progressionsrisiko:

      a. Sekundäre IgAN (z.B. assoziiert mit aktiver Hepatitis-B/Hepatitis-C-Infektion, HIV, etc.).

    • 2. Teilnehmer mit ANCA-assoziiierter Vaskulitis (AAV)/ANCA-assoziiierter Glomerulonephritis (AAGN):

      1. Medikamenteninduzierte oder sekundäre AAV/AAGN.
      2. Alveoläre Blutung, die beim Screening invasive mechanische Beatmungsunterstützung erfordert.

    • 3. Teilnehmer mit membranöser Nephropathie (MN):

      a. Sekundäre membranöse Nephropathie.

    • 4. Teilnehmer mit refraktärer Podozytopathie:

      a. Hereditäre Podozytopathie und sekundäre fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS).

    • 5. Teilnehmer mit proliferativer Glomerulonephritis mit monoklonaler Immunglobulinablagerung (PGNMID):

      1. Monoklonale Ablagerung verursacht durch sekundäre Nephropathie (z.B. solche, bei denen multiples Myelom diagnostiziert wurde oder schwere systemische lymphoplasmazytische Erkrankung, die sofortige onkologische Behandlung erfordert).

    Für alle Teilnehmer:

    • 6. Anamnese schwerer Überempfindlichkeitsreaktion oder Allergie.
    • 7. Kontraindikation oder Überempfindlichkeit gegenüber Fludarabin, Cyclophosphamid oder irgendeiner Komponente des Prüfpräparats.
    • 8. Derzeit Nierenersatztherapie erhaltend oder erwartet, während des Studienzeitraums Nierenersatztherapie zu benötigen.
    • 9. Rasch progressive Glomerulonephritis, nicht assoziiert mit AAV/AAGN, anti-GBM-Krankheit, MN, akuter poststreptokokken Glomerulonephritis (APGN) oder IgG4-assoziierter Nierenerkrankung (IgG4-RKD), definiert als ≥ 50% Abnahme der eGFR innerhalb von 3 Monaten nach Diagnose.
    • 10. Anamnese anderer unkontrollierter schwerer Zustände, die nicht direkt mit der Studienkrankheit zusammenhängen, vor dem Screening, wie schwere hämolytische Anämie, schwere immunthrombozytopenische Purpura, schwere Agranulozytose, schwere Myokardschädigung, schwere Pneumonie oder Lungenblutung, schwere Hepatitis, schwere Vaskulitis, aktive zentralnervöse (ZNS) Symptome einschließlich zerebrovaskulärem Unfall, Aneurysma, Epilepsie, Krampfanfall, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose.

    • 11. Anamnese folgender Herzerkrankungen oder Zustände:

      1. New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV kongestive Herzinsuffizienz innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening;
      2. Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
      3. Anamnese klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmie oder ungeklärter Synkope, nicht verursacht durch vasovagale Reaktion oder Dehydratation, oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms beim Screening;
      4. Anamnese schwerer nicht-ischämischer Kardiomyopathie;
      5. Pulmonale arterielle Hypertonie, einschließlich sekundärer pulmonaler arterieller Hypertonie, mit WHO-Funktionsklasse > 2;
      6. QTcF > 450 msec bei Männern und QTcF > 470 msec bei Frauen, basierend auf dem durchschnittlichen QTcF (QT-Intervall korrigiert nach Fridericia-Formel) Wert aus einem einzelnen EKG oder drei wiederholten EKGs, die in Intervallen von mehr als 3 Minuten durchgeführt wurden.
    • 12. Vorhandensein signifikanter pulmonaler oder kardialer Manifestationen (z.B. Perikarditis, Pleuraerguss) beim Screening, die der Prüfarzt als möglicherweise die Fähigkeit des Teilnehmers beeinflussend beurteilt, die Behandlung sicher zu erhalten oder zu tolerieren.
    • 13. Nachweis fortgeschrittener fibrotischer interstitieller Lungenerkrankung im Thorax-CT, mit dem neuesten Lungenfunktionstest, der forcierte Vitalkapazität (FVC) < 40% des vorhergesagten Wertes oder Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) < 30% des vorhergesagten Wertes zeigt.
    • 14. Anamnese jeglicher aktiver Malignität oder bösartigen Tumors innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening. Ausnahmen: Frühstadientumoren, behandelt mit radikaler Therapie (Carcinoma in situ oder Stadium I Tumor, nicht-ulzeratives primäres Melanom mit Tiefe < 1 mm und ohne Lymphknotenbeteiligung), kutaner Basalzellkarzinom, kutaner Plattenepithelkarzinom, Zervixkarzinom in situ oder duktales Karzinom in situ der Brust, die potenziell kurative Behandlung erhalten haben.
    • 15. Klinisch signifikante Blutungssymptome oder eindeutige Blutungsneigung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, wie gastrointestinale Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür, etc.; hereditäre oder erworbene Blutungs- und Thromboseneigung (z.B. Hämophilie, Gerinnungsstörung, Hypersplenismus, etc.); Auftreten arteriovenöser thrombotischer Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, wie zerebrovaskuläre Erkrankung (einschließlich Hirnblutung, Hirninfarkt, etc.), tiefe Venenthrombose und/oder Lungenembolie.

    • 16. Vorhandensein schwerer zugrundeliegender medizinischer Zustände beim Screening, wie:

      1. Nachweis unkontrollierter viraler, bakterieller, pilzlicher oder anderer Infektionen, die systemische intravenöse Behandlung erfordern;
      2. Offensichtlicher klinischer Nachweis von Demenz oder verändertem mentalen Status;
      3. Anamnese jeglicher anderer ZNS-Erkrankung oder neurodegenerativer Erkrankung, wie Epilepsie, Krampfanfall, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit oder Psychose.

    • 17. Positive Ergebnisse für einen der folgenden Tests:

      1. Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper positiv;
      2. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv; oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Spiegel über der unteren Quantifizierungsgrenze (LLOQ) des Assays;
      3. Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv mit HCV-RNA-Spiegel über der LLOQ des Assays;
      4. Syphilis-Antikörper positiv (ausgenommen falsch-positive Ergebnisse, verursacht durch zugrundeliegende Erkrankungen).
    • 18. Positive Ergebnisse für Zytomegalievirus (CMV)-DNA oder Epstein-Barr-Virus (EBV)-DNA-Test.
    • 19. Aktive Tuberkulose vor dem Screening oder latente Tuberkulose, die keine angemessene Behandlung erhält.
    • 20. Erhalt anderer Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung nach Aufklärung (ICF), oder das Intervall zwischen dem ICF-Unterzeichnungsdatum und der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparatversuchs liegt noch innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, was länger ist.
    • 21. Erhalt von Plasmaaustauschtherapie oder Immunadsorptionstherapie innerhalb von 4 Wochen vor lymphodepletiver Konditionierung.
    • 22. Erhalt von B-Zell-zielgerichteter Medikamententherapie innerhalb von 1 Woche vor lymphodepletiver Konditionierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Rituximab, Obinutuzumab, Belimumab, Telitacicept, etc.
    • 23. Erhalt von Tacrolimus, Cyclosporin, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure, Methotrexat, etc., innerhalb von 2 Wochen vor lymphodepletiver Konditionierung.
    • 24. Erhalt von neonataler Fc-Rezeptor (FcRn)-Antagonistentherapie (z.B. Efgartigimod, etc.) innerhalb von 3 Wochen vor lymphodepletiver Konditionierung.
    • 25. Erhalt von Komplementinhibitionstherapie (z.B. Eculizumab, etc.) innerhalb von 3 Wochen vor lymphodepletiver Konditionierung.
    • 26. Erhalt von Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor lymphodepletiver Konditionierung.
    • 27. Durchführung größerer Operation innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder geplante Operation während des Studienzeitraums.
    • 28. Anamnese von Organtransplantation.
    • 29. Vorheriger Erhalt von CAR-T-Produkttherapie, die auf irgendein Antigen abzielt (außer GT719-Behandlung).
    • 30. Vorhandensein jeglicher Bedingung, die nach Urteil des Prüfarztes den Teilnehmer daran hindern würde, die gesamte Studie abzuschließen, die Studienergebnisse verfälschen würde oder die Studienteilnahme nicht im besten Interesse des Teilnehmers wäre.
    • 31. Vorhandensein von Spender-spezifischen Anti-HLA-Antikörpern gegen GT719-Zellen.