Uno studio clinico che valuta la sicurezza e l'efficacia dell'iniezione di cellule universali GT719 nel trattamento delle malattie renali immuno-mediate

Criteri di inclusione:

• 1. Il partecipante o il suo rappresentante legale firma volontariamente un modulo di consenso informato scritto ed è disposto e in grado di rispettare le procedure di questo studio.
• 2. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) al momento della firma del consenso informato, indipendentemente dal genere.
• 3. Espressione positiva di CD19 sui linfociti B nel sangue periferico confermata mediante citometria a flusso.

• 4. Partecipanti con nefropatia da IgA (IgAN) ad alto rischio di progressione:

  ① Diagnosi patologica definitiva di IgAN confermata da biopsia renale (la biopsia renale deve essere eseguita entro 2 anni prima dello screening o durante il periodo di screening).

  • Soddisfare almeno uno dei seguenti requisiti:

    1. Trattamento precedente con glucocorticoidi, capsule enteriche di budesonide, immunosoppressori (inclusi micofenolato mofetile, ciclofosfamide, ciclosporina, tacrolimus, Tripterygium wilfordii, leflunomide, azatioprina) o agenti biologici (inclusi ma non limitati ad anticorpi monoclonali anti-CD20, telitacicept, daratumumab) per una durata cumulativa di almeno 3 mesi, con proteinuria delle 24 ore persistente ≥ 0,75 g o UPCR ≥ 0,75 g/g.
    2. La probabilità prevista di un declino del 50% dell'eGFR o di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) entro 5 anni calcolata dallo strumento di previsione internazionale per IgAN è ≥ 20%.
    3. Un declino ≥ 20% dell'eGFR entro 3 mesi.
    4. Biopsia renale eseguita entro 6 mesi che indica lesione C2 secondo la classificazione di Oxford.
    5. Pazienti intolleranti al trattamento convenzionale e per i quali lo sperimentatore determina che i benefici superano i rischi, con adeguato consenso informato ottenuto, possono essere considerati per l'inclusione.

• 5. I partecipanti con vasculite associata ad ANCA (AAV)/glomerulonefrite associata ad ANCA (AAGN) devono soddisfare i seguenti criteri:

  ① Diagnosi di granulomatosi con poliangioite (GPA) o poliangioite microscopica (MPA) secondo i criteri di classificazione ACR/EULAR 2022 per la vasculite associata ad ANCA.

  ② Anticorpi anti-mieloperossidasi (MPO-ANCA) o anti-proteinasi 3 (PR3-ANCA) positivi rilevati durante lo screening o in test precedenti.

  ③ AAGN: Disponibilità di un referto patologico di biopsia renale entro 2 anni; se eGFR < 30 mL/min/1,73 m², è richiesto un referto patologico di biopsia renale ottenuto durante il periodo di screening. Presenza di lesioni attive secondo i criteri di classificazione di Berden 2010 per AAGN.

  ④ AAV senza coinvolgimento renale: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) versione 3.0 ≥ 3 punti, indicante vasculite attiva.

  ⑤ Fallimento dello standard di cura (SOC), definito come uno dei seguenti:

  a) Mancato raggiungimento della remissione dopo almeno 3 mesi di trattamento con glucocorticoidi combinati con ciclofosfamide o rituximab.

  b) Recidiva della malattia dopo aver raggiunto la remissione.

  c) Attività di malattia persistente nonostante la ricezione di SOC per almeno 6 mesi, inclusi glucocorticoidi, ciclofosfamide, rituximab, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, nonché altri agenti biologici (inclusi ma non limitati a mepolizumab) o avacopan.

• 6. I partecipanti con nefropatia membranosa (MN) devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Diagnosi patologica definitiva di MN primaria (idiopatica) confermata da biopsia renale (la biopsia renale deve essere eseguita entro 2 anni prima dello screening o durante il periodo di screening).

    ① Titolo elevato di anticorpi sierici anti-PLA2R rilevato durante lo screening o in test precedenti, o colorazione positiva per antigene PLA2R nel tessuto renale.

    ② eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m².

    ③ Soddisfare i criteri per MN ad alto rischio o recidivante/refrattaria: c) Pazienti ad alto rischio, definiti come soddisfacenti uno dei seguenti: eGFR normale, proteinuria > 3,5 g/24h, riduzione < 50% della proteinuria dopo 6 mesi di trattamento con ACEI/ARB, e albumina sierica < 25 g/L o anticorpi anti-PLA2R > 50 RU/mL.

  eGFR < 60 mL/min/1,73 m² e/o proteinuria > 8 g/24h per più di 6 mesi.

  d) Pazienti recidivanti/refrattari: Pazienti recidivanti: Definiti come aver raggiunto remissione completa o parziale con precedente trattamento SOC, seguita da recidiva di proteinuria ≥ 3,5 g/24h.

  Pazienti refrattari: Definiti come refrattari al precedente trattamento SOC (proteinuria persistente ≥ 3,5 g/24h con riduzione < 50% rispetto al basale).

• 7. Partecipanti con podocitopatia refrattaria:

  ① Diagnosi patologica di malattia a lesioni minime (MCD) o glomerulosclerosi segmentaria e focale (FSGS) confermata da biopsia renale (la biopsia renale deve essere eseguita entro 2 anni prima dello screening o durante il periodo di screening).

  ② Soddisfare almeno uno dei seguenti requisiti:

  1. Precedente diagnosi di sindrome nefrosica resistente agli steroidi (SRNS): proteinuria delle 24 ore > 3 g o UPCR ≥ 3,5 g/g, albumina sierica < 30 g/L, mancato raggiungimento della remissione completa dopo 4 settimane di trattamento con glucocorticoidi a dose standard.
  2. Precedente diagnosi di sindrome nefrosica dipendente dagli steroidi (SDNS): Remissione raggiungibile con trattamento glucocorticoidico, ma recidiva entro 2 settimane dalla riduzione o sospensione dei glucocorticoidi, o due recidive consecutive durante la riduzione dei glucocorticoidi.
  3. Precedente diagnosi di sindrome nefrosica frequentemente recidivante (FRNS): ≥ 3 recidive entro 1 anno o ≥ 2 recidive entro 6 mesi dopo aver raggiunto la remissione completa con trattamento glucocorticoidico.
  4. Trattamento precedente con un immunosoppressore (inclusi ciclosporina A, tacrolimus, micofenolato mofetile, ciclofosfamide) o agente biologico (inclusi ma non limitati ad anticorpi monoclonali anti-CD20, telitacicept, daratumumab) per ≥ 6 mesi senza raggiungimento della remissione o con intolleranza.
  5. Mancato raggiungimento della remissione entro 6 mesi di trattamento adeguato con un immunosoppressore o agente biologico, ma lo sperimentatore giudica che i benefici superino i rischi e il paziente ha fornito pieno consenso informato, il paziente può essere considerato per l'inclusione.

• 8. Partecipanti con glomerulonefrite proliferativa con depositi di immunoglobuline monoclonali (PGNMID):

  • Diagnosi patologica definitiva di PGNMID confermata da biopsia renale (la biopsia renale deve essere eseguita entro 3 anni prima dello screening o durante il periodo di screening).

    • Soddisfare almeno uno dei seguenti requisiti:

  Proteinuria delle 24 ore persistente ≥ 1 g o UPCR ≥ 1 g/g nonostante trattamento con inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) o bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB) per almeno 4 settimane.

  eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m² con declino progressivo (diminuzione ≥ 20% dell'eGFR) entro i recenti 6-12 mesi.

  Sviluppo di sindrome nefrosica o proteinuria in range nefrosico (proteinuria delle 24 ore ≥ 3 g o UPCR ≥ 3 g/g) senza remissione stabile con trattamento glucocorticoidico a breve termine.

  ② Esclusione di neoplasie ematologiche (leucemia, linfoma, mieloma multiplo, amiloidosi sistemica a catene leggere) mediante aspirazione e biopsia del midollo osseo (l'aspirazione del midollo osseo deve essere eseguita entro 6 mesi prima dello screening o durante il periodo di screening).

• 9. I risultati dei test di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri (esclusi gli indicatori relativi alla malattia in studio):

  1. Conteggio dei neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  2. Emoglobina ≥ 80 g/L; Conteggio delle piastrine ≥ 50 × 10⁹/L;
  3. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × limite superiore del normale (ULN); Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN; Bilirubina totale (TBIL) < 2 × ULN (per partecipanti con sindrome di Gilbert, bilirubina diretta (DBIL) ≤ 1,5 × ULN);
  4. Tasso di clearance della creatinina ≥ 30 mL/min; (eccetto per glomerulonefrite anti-GBM, AAV/glomerulonefrite associata ad ANCA);
  5. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% diagnosticata mediante ecocardiografia.
  7. Funzione polmonare: Definita come dispnea ≤ grado 1 CTCAE e saturazione di ossigeno (SpO₂) ≥ 92% a riposo respirando aria ambiente (misurata mediante pulsossimetria).

• 10. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono:

  a. Avere un risultato negativo del test di gravidanza sierico per β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) allo screening, confermato dallo sperimentatore; b. Accettare di evitare l'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione di cellule GT719 o fino a quando le cellule GT719 non sono più rilevate da due test consecutivi di citometria a flusso, a seconda di quale sia successivo.

• 11. I partecipanti di sesso maschile con partner sessuali e le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ad esempio, pillola anticoncezionale, dispositivo intrauterino o preservativo) a partire dallo screening fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione di cellule GT719 o fino a quando le cellule GT719 non sono più rilevate da due test consecutivi di citometria a flusso, a seconda di quale sia successivo. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare preservativi durante il contatto sessuale con donne in gravidanza o in età fertile per almeno 1 anno dopo l'infusione di cellule GT719, anche dopo vasectomia riuscita.

Criteri di esclusione:

• 1. Partecipanti con nefropatia da IgA (IgAN) ad alto rischio di progressione:

  a. IgAN secondaria (ad esempio, associata a infezione attiva da epatite B/epatite C, HIV, ecc.).

• 2. Partecipanti con vasculite associata ad ANCA (AAV)/glomerulonefrite associata ad ANCA (AAGN):

  1. AAV/AAGN indotta da farmaci o secondaria.
  2. Emorragia alveolare che richiede supporto ventilatorio meccanico invasivo allo screening.

• 3. Partecipanti con nefropatia membranosa (MN):

  a. Nefropatia membranosa secondaria.

• 4. Partecipanti con podocitopatia refrattaria:

  a. Podocitopatia ereditaria e glomerulosclerosi segmentaria e focale (FSGS) secondaria.

• 5. Partecipanti con glomerulonefrite proliferativa con depositi di immunoglobuline monoclonali (PGNMID):

  1. Deposito monoclonale causato da nefropatia secondaria (ad esempio, quelli diagnosticati con mieloma multiplo o grave malattia linfoplasmocitica sistemica che richiede trattamento oncologico immediato).

Per tutti i partecipanti:

• 6. Anamnesi di reazione di ipersensibilità grave o allergia.
• 7. Controindicazione o ipersensibilità a fludarabina, ciclofosfamide o qualsiasi componente del prodotto in studio.
• 8. Attualmente in trattamento sostitutivo renale o previsto necessità di trattamento sostitutivo renale durante il periodo di studio.
• 9. Glomerulonefrite rapidamente progressiva non correlata a AAV/AAGN, malattia anti-GBM, MN, nefrite acuta post-streptococcica (APSN) o malattia renale correlata a IgG4 (IgG4-RKD), definita come diminuzione ≥ 50% dell'eGFR entro 3 mesi dalla diagnosi.
• 10. Anamnesi di altre condizioni gravi non controllate non direttamente correlate alla malattia in studio prima dello screening, come anemia emolitica grave, porpora trombocitopenica immune grave, agranulocitosi grave, danno miocardico grave, polmonite grave o emorragia polmonare, epatite grave, vasculite grave, sintomi attivi del sistema nervoso centrale (SNC) inclusi ictus cerebrale, aneurisma, epilessia, convulsioni, afasia, ictus, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome organica cerebrale o psicosi.

• 11. Anamnesi delle seguenti malattie o condizioni cardiache:

  1. Scompenso cardiaco congestizio di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) entro 12 mesi prima dello screening;
  2. Infarto miocardico o bypass aorto-coronarico entro 6 mesi prima dello screening;
  3. Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile non causata da risposta vasovagale o disidratazione, o intervallo QT corretto (QTc) > 480 ms allo screening;
  4. Anamnesi di cardiomiopatia non ischemica grave;
  5. Ipertensione arteriosa polmonare, inclusa ipertensione arteriosa polmonare secondaria, con classe funzionale WHO > 2;
  6. QTcF > 450 msec nei maschi e QTcF > 470 msec nelle femmine, basato sul valore medio di QTcF (intervallo QT corretto con la formula di Fridericia) da un singolo ECG o tre ECG ripetuti eseguiti a intervalli di più di 3 minuti.
• 12. Presenza di manifestazioni polmonari o cardiache significative (ad esempio, pericardite, versamento pleurico) allo screening, che lo sperimentatore valuta possano influenzare la capacità del partecipante di ricevere il trattamento in sicurezza o tollerare il trattamento.
• 13. Evidenza di malattia polmonare interstiziale fibrotica avanzata alla TC torace, con l'ultimo test di funzionalità polmonare che mostra capacità vitale forzata (FVC) < 40% del valore previsto o capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) < 30% del valore previsto.
• 14. Anamnesi di qualsiasi neoplasia maligna attiva o tumore maligno entro 5 anni prima dello screening. Eccezioni includono: tumori in stadio precoce trattati con terapia radicale (carcinoma in situ o tumore di stadio I, melanoma primario non ulcerativo con profondità < 1 mm e nessun coinvolgimento linfonodale), carcinoma basocellulare cutaneo, carcinoma spinocellulare cutaneo, carcinoma in situ della cervice uterina, o carcinoma duttale in situ della mammella che ha ricevuto trattamento potenzialmente curativo.
• 15. Sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o tendenza emorragica definita entro 6 mesi prima dello screening, come emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica, ecc.; tendenza emorragica e trombotica ereditaria o acquisita (ad esempio, emofilia, disfunzione della coagulazione, ipersplenismo, ecc.); occorrenza di eventi trombotici arterovenosi entro 6 mesi prima dello screening, come malattia cerebrovascolare (inclusa emorragia cerebrale, infarto cerebrale, ecc.), trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare.

• 16. Presenza di condizioni mediche sottostanti gravi allo screening, come:

  1. Evidenza di infezioni virali, batteriche, fungine o altre non controllate che richiedono trattamento sistemico endovenoso;
  2. Evidenza clinica evidente di demenza o stato mentale alterato;
  3. Anamnesi di qualsiasi altra malattia del SNC o malattia neurodegenerativa, come epilessia, convulsioni, paralisi, afasia, ictus, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson o psicosi.

• 17. Risultati positivi per uno qualsiasi dei seguenti test:

  1. Anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivi;
  2. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo; o anticorpi anti-core dell'epatite B (HBcAb) positivi con livello di DNA del virus dell'epatite B (HBV) superiore al limite inferiore di quantificazione (LLOQ) del test;
  3. Anticorpi contro il virus dell'epatite C (HCV) positivi con livello di RNA di HCV superiore al LLOQ del test;
  4. Anticorpi contro la sifilide positivi (esclusi risultati falsi positivi causati da malattie sottostanti).
• 18. Risultati positivi per test del DNA del citomegalovirus (CMV) o del virus di Epstein-Barr (EBV).
• 19. Tubercolosi attiva prima dello screening o tubercolosi latente non in trattamento appropriato.
• 20. Ricezione di altri farmaci sperimentali entro 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato (ICF), o l'intervallo tra la data di firma dell'ICF e l'ultima dose del precedente studio con farmaco sperimentale è ancora entro 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più lungo.
• 21. Ricezione di terapia di scambio plasmatico o terapia di immunoadsorbimento entro 4 settimane prima del condizionamento di linfodeplezione.
• 22. Ricezione di terapia farmacologica mirata ai linfociti B entro 1 settimana prima del condizionamento di linfodeplezione, inclusi ma non limitati a rituximab, obinutuzumab, belimumab, telitacicept, ecc.
• 23. Ricezione di tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetile, acido micofenolico, metotrexato, ecc., entro 2 settimane prima del condizionamento di linfodeplezione.
• 24. Ricezione di terapia con antagonista del recettore Fc neonatale (FcRn) (ad esempio, efgartigimod, ecc.) entro 3 settimane prima del condizionamento di linfodeplezione.
• 25. Ricezione di terapia di inibizione del complemento (ad esempio, eculizumab, ecc.) entro 3 settimane prima del condizionamento di linfodeplezione.
• 26. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del condizionamento di linfodeplezione.
• 27. Esecuzione di intervento chirurgico maggiore entro 8 settimane prima dello screening, o intervento chirurgico pianificato durante il periodo di studio.
• 28. Anamnesi di trapianto d'organo.
• 29. Precedente ricezione di terapia con prodotto CAR-T mirato a qualsiasi antigene (eccetto trattamento GT719).
• 30. Presenza di qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe al partecipante di completare l'intera sperimentazione, confonderebbe i risultati della sperimentazione o renderebbe la partecipazione alla sperimentazione non nel migliore interesse del partecipante.
• 31. Presenza di anticorpi anti-HLA donatore-specifici contro le cellule GT719.