En klinisk studie som evaluerer sikkerheten og effekten av GT719 universell celleinjeksjon i behandlingen av immunmedierte nyresykdommer

Inklusjonskriterier:

• 1. Deltakeren eller deres juridiske representant signerer frivillig et skriftlig informert samtykkeskjema, og er villig og i stand til å følge prosedyrene i denne studien.
• 2. Alder 18 til 75 år (inklusive) på tidspunktet for signering av det informerte samtykket, uavhengig av kjønn.
• 3. Positiv uttrykk av CD19 på B-celler i perifert blod bekreftes ved flowcytometri.

• 4. Deltakere med IgA-nefropati (IgAN) med høy progresjonsrisiko:

  ① En definitiv patologisk diagnose av IgAN bekreftet ved nyrebiopsi (nyrebiopsi må være utført innen 2 år før screening eller i screeningsperioden).

  • Oppfyll minst ett av følgende krav:

    1. Tidligere behandling med glukokortikoider, budesonid enterisk-belagte kapsler, immundempende midler (inkludert mykofenolat mofetil, syklofosfamid, syklosporin, takrolimus, Tripterygium wilfordii, leflunomid, azatioprin), eller biologiske agens (inkludert, men ikke begrenset til, anti-CD20 monoklonale antistoffer, telitacicept, daratumumab) i en kumulativ varighet på minst 3 måneder, med vedvarende 24-timers urinprotein ≥ 0,75 g eller UPCR ≥ 0,75 g/g.
    2. Den predikerte sannsynligheten for 50 % nedgang i eGFR eller endestadiet nyresykdom (ESRD) innen 5 år beregnet ved det internasjonale IgAN-prediksjonsverktøyet er ≥ 20 %.
    3. En ≥ 20 % nedgang i eGFR innen 3 måneder.
    4. Nyrebiospsi utført innen 6 måneder som indikerer Oxford-klassifisering C2-lesjon.
    5. Pasienter som er intolerante overfor konvensjonell behandling og hvor forskeren vurderer at fordelene overstiger risikoene, med tilstrekkelig informert samtykke innhentet, kan vurderes for inkludering.

• 5. Deltakere med ANCA-assosiert vaskulitt (AAV)/ANCA-assosiert glomerulonefritt (AAGN) må oppfylle følgende kriterier:

  ① Diagnose av granulomatose med polyangiitt (GPA) eller mikroskopisk polyangiitt (MPA) i henhold til 2022 ACR/EULAR-klassifiseringskriteriene for ANCA-assosiert vaskulitt.

  ② Positiv anti-myeloperoksidase (MPO-ANCA) antistoff eller anti-proteinase 3 (PR3-ANCA) antistoff påvist under screening eller i tidligere tester.

  ③ AAGN: Tilgjengelighet av en nyrebiopsi patologisk rapport innen 2 år; hvis eGFR < 30 mL/min/1,73 m², kreves en nyrebiopsi patologisk rapport innhentet i screeningsperioden. Tilstedeværelse av aktive lesjoner i henhold til 2010 Berden-klassifiseringskriteriene for AAGN.

  ④ Renal-uengasjert AAV: Birmingham Vaskulitt Aktivitets Score (BVAS) versjon 3.0 ≥ 3 poeng, indikerende aktiv vaskulitt.

  ⑤ Svikt i standardbehandling (SOC), definert som noen av følgende:

  a) Manglende oppnåelse av remisjon etter minst 3 måneders behandling med glukokortikoider kombinert med syklofosfamid eller rituximab.

  b) Sykdomsrelaps etter å ha oppnådd remisjon.

  c) Vedvarende sykdomsaktivitet til tross for å ha mottatt SOC i minst 6 måneder, inkludert glukokortikoider, syklofosfamid, rituximab, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, samt andre biologiske agens (inkludert, men ikke begrenset til, mepolizumab) eller avacopan.

• 6. Deltakere med membranøs nefropati (MN) må oppfylle følgende kriterier:

  • Definitiv patologisk diagnose av primær (idiopatisk) MN bekreftet ved nyrebiopsi (nyrebiopsi må være utført innen 2 år før screening eller i screeningsperioden).

    ① Forhøyet serum anti-PLA2R antistoff-titer påvist under screening eller i tidligere tester, eller positiv PLA2R antigen-farging i nyrevev.

    ② eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m².

    ③ Oppfyller kriteriene for høyrisiko eller relapserende/refraktær MN: c) Høyrisikopasienter, definert som å oppfylle noen av følgende: Normal eGFR, urinprotein > 3,5 g/24h, < 50 % reduksjon i urinprotein etter 6 måneders ACEI/ARB-behandling, og serum albumin < 25 g/L eller anti-PLA2R antistoff > 50 RU/mL.

  eGFR < 60 mL/min/1,73 m² og/eller urinprotein > 8 g/24h i mer enn 6 måneder.

  d) Relapserende/refraktære pasienter: Relapserende pasienter: Definert som å ha oppnådd komplett eller delvis remisjon med tidligere SOC-behandling, etterfulgt av tilbakefall av urinprotein ≥ 3,5 g/24h.

  Refraktære pasienter: Definert som refraktære overfor tidligere SOC-behandling (vedvarende urinprotein ≥ 3,5 g/24h med < 50 % reduksjon sammenlignet med baseline).

  • 7. Deltakere med refraktær podocytopati:

    ① Patologisk diagnose av minimal endring sykdom (MCD) eller fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS) bekreftet ved nyrebiopsi (nyrebiopsi må være utført innen 2 år før screening eller i screeningsperioden).

    ② Oppfyll minst ett av følgende krav:

    1. Tidligere diagnose av steroidresistent nefrotisk syndrom (SRNS): 24-timers urinprotein > 3 g eller UPCR ≥ 3,5 g/g, serum albumin < 30 g/L, manglende oppnåelse av komplett remisjon etter 4 uker med standarddose glukokortikoidbehandling.
    2. Tidligere diagnose av steroidavhengig nefrotisk syndrom (SDNS): Remisjon oppnåelig med glukokortikoidbehandling, men tilbakefall innen 2 uker etter glukokortikoidnedtrapping eller avbrudd, eller to påfølgende tilbakefall under glukokortikoidnedtrapping.
    3. Tidligere diagnose av hyppig relapserende nefrotisk syndrom (FRNS): ≥ 3 tilbakefall innen 1 år eller ≥ 2 tilbakefall innen 6 måneder etter å ha oppnådd komplett remisjon med glukokortikoidbehandling.
    4. Tidligere behandling med ett immundempende middel (inkludert syklosporin A, takrolimus, mykofenolat mofetil, syklofosfamid) eller biologisk agens (inkludert, men ikke begrenset til, anti-CD20 monoklonale antistoffer, telitacicept, daratumumab) i ≥ 6 måneder uten å oppnå remisjon eller med intoleranse.
    5. Manglende oppnåelse av remisjon innen 6 måneder med tilstrekkelig behandling med ett immundempende middel eller biologisk agens, men forskeren vurderer at fordelene overstiger risikoene og pasienten har gitt fullt informert samtykke, kan pasienten vurderes for inkludering.

  • 8. Deltakere med proliferativ glomerulonefritt med monoklonalt immunglobulinavleiring (PGNMID):

    • Definitiv patologisk diagnose av PGNMID bekreftet ved nyrebiopsi (nyrebiopsi må være utført innen 3 år før screening eller i screeningsperioden).

      • Oppfyll minst ett av følgende krav:

    Vedvarende 24-timers urinprotein ≥ 1 g eller UPCR ≥ 1 g/g til tross for behandling med angiotensin-konverterende enzymhemmer (ACEI) eller angiotensinreseptorblokker (ARB) i minst 4 uker.

    eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m² med progressiv nedgang (≥ 20 % reduksjon i eGFR) innen de siste 6-12 månedene.

    Utvikling av nefrotisk syndrom eller nefrotisk område proteinuri (24-timers urinprotein ≥ 3 g eller UPCR ≥ 3 g/g) uten stabil remisjon med kortvarig glukokortikoidbehandling.

    ② Ekskludering av hematologiske maligniteter (leukemi, lymfom, multipelt myelom, systemisk lettkjede amyloidose) ved benmargsaspirasjon og biopsi (benmargsaspirasjon må være utført innen 6 måneder før screening eller i screeningsperioden).

    • 9. Screenings laboratorietestresultater må oppfylle følgende kriterier (unntatt indikatorer relatert til studiens sykdom):

      1. Neutrofilantall ≥ 1,5 × 10⁹/L;
      2. Hemoglobin ≥ 80 g/L; Trombocyttantall ≥ 50 × 10⁹/L;
      3. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN); Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN; Total bilirubin (TBIL) < 2 × ULN (for deltakere med Gilbert syndrom, direkte bilirubin (DBIL) ≤ 1,5 × ULN);
      4. Kreatininklering ≥ 30 mL/min; (unntatt anti-GBM glomerulonefritt, AAV/ANCA-assosiert glomerulonefritt);
      5. Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
      6. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % diagnostisert ved ekkokardiografi.
      7. Lungefunksjon: Definert som dyspné ≤ CTCAE Grad 1 og oksygenmetning (SpO₂) ≥ 92 % i hvile mens du puster romluft (målt ved pulsoksymetri).

    • 10. Kvinnelige deltakere med barnfødende potensial må:

      a. Ha et negativt serum β-human koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat ved screening, bekreftet av forskeren; b. Samtykke i å unngå amming under studieoppholdet inntil minst 1 år etter GT719 celleinfusjon eller inntil GT719-celler ikke lenger er påvist ved to påfølgende flowcytometritester, avhengig av hva som er senest.

    • 11. Mannlige deltakere med seksuelle partnere og kvinnelige deltakere med barnfødende potensial må samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (f.eks. prevensjonspiller, spiraler eller kondomer) fra screening inntil minst 1 år etter GT719 celleinfusjon eller inntil GT719-celler ikke lenger er påvist ved to påfølgende flowcytometritester, avhengig av hva som er senest. Mannlige deltakere må samtykke i å bruke kondomer under seksuell kontakt med gravide kvinner eller kvinner med barnfødende potensial i minst 1 år etter GT719 celleinfusjon, selv etter vellykket vasektomi.

    Eksklusjonskriterier:

    • 1. Deltakere med IgA-nefropati (IgAN) med høy progresjonsrisiko:

      a. Sekundær IgAN (f.eks. assosiert med aktiv hepatitt B/hepatitt C-infeksjon, HIV, etc.).

    • 2. Deltakere med ANCA-assosiert vaskulitt (AAV)/ANCA-assosiert glomerulonefritt (AAGN):

      1. Legemiddelindusert eller sekundær AAV/AAGN.
      2. Alveolær blødning som krever invasiv mekanisk ventilasjonsstøtte ved screening.

    • 3. Deltakere med membranøs nefropati (MN):

      a. Sekundær membranøs nefropati.

    • 4. Deltakere med refraktær podocytopati:

      a. Arvelig podocytopati og sekundær fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS).

    • 5. Deltakere med proliferativ glomerulonefritt med monoklonalt immunglobulinavleiring (PGNMID):

      1. Monoklonalt avleiring forårsaket av sekundær nefropati (f.eks. de diagnostisert med multipelt myelom eller alvorlig systemisk lymfoplasmacytisk sykdom som krever umiddelbar onkologisk behandling).

    For alle deltakere:

    • 6. Historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon eller allergi.
    • 7. Kontraindikasjon eller overfølsomhet for fludarabin, syklofosfamid, eller noen komponent av undersøkelsesproduktet.
    • 8. For tiden mottar nyreerstatningsterapi eller forventes å kreve nyreerstatningsterapi i studieperioden.
    • 9. Raskt progressiv glomerulonefritt uten tilknytning til AAV/AAGN, anti-GBM sykdom, MN, akutt post-streptokokk nefritt (APSN), eller IgG4-relatert nyresykdom (IgG4-RKD), definert som en ≥ 50 % reduksjon i eGFR innen 3 måneder etter diagnose.
    • 10. Historie med andre ukontrollerte alvorlige tilstander ikke direkte relatert til studiens sykdom før screening, som alvorlig hemolytisk anemi, alvorlig immun trombocytopen purpura, alvorlig agranulocytose, alvorlig myokardskade, alvorlig lungebetennelse eller lungeblødning, alvorlig hepatitt, alvorlig vaskulitt, aktive sentralnervesystem (CNS) symptomer inkludert cerebrovaskulær hendelse, aneurisme, epilepsi, krampe, afasi, slag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellær sykdom, organisk hjernesyndrom, eller psykose.

    • 11. Historie med følgende hjertesykdommer eller tilstander:

      1. New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt innen 12 måneder før screening;
      2. Myokardinfarkt eller koronar arterie bypass grafting innen 6 måneder før screening;
      3. Historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklart syncope ikke forårsaket av vasovagal respons eller dehydrering, eller korrigert QT-intervall (QTc) > 480 ms ved screening;
      4. Historie med alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati;
      5. Pulmonal arteriell hypertensjon, inkludert sekundær pulmonal arteriell hypertensjon, med WHO funksjonell klasse > 2;
      6. QTcF > 450 msek for menn og QTcF > 470 msek for kvinner, basert på gjennomsnittlig QTcF (QT-intervall korrigert ved Fridericias formel) verdi fra et enkelt EKG eller tre gjentatte EKG utført med intervaller på mer enn 3 minutter.
    • 12. Tilstedeværelse av signifikante pulmonale eller kardiale manifestasjoner (f.eks. perikarditt, pleural effusjon) ved screening, som forskeren vurderer kan påvirke deltakerens evne til å motta behandling trygt eller tolerere behandling.
    • 13. Bevis på avansert fibrotisk interstitiell lungesykdom på bryst-CT, med den siste lungefunksjonstesten som viser tvunget vitalkapasitet (FVC) < 40 % av predikert verdi eller diffusionskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) < 30 % av predikert verdi.
    • 14. Historie med enhver aktiv malignitet eller ondartet svulst innen 5 år før screening. Unntak inkluderer: tidligstadietumorer behandlet med radikal terapi (carcinoma in situ eller Stadium I tumor, ikke-ulcerativ primær melanom med dybde < 1 mm og ingen lymfeknutenedvirkning), kutant basalcellekarcinom, kutant spinocellulært karcinom, cervix carcinoma in situ, eller ductal carcinoma in situ i brystet som har mottatt potensielt kurativ behandling.
    • 15. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller definitiv blødningstendens innen 6 måneder før screening, som gastrointestinal blødning, hemoragisk magesår, etc.; arvelig eller ervervet blødnings- og trombosetendens (f.eks. hemofili, koagulasjonsdysfunksjon, hypersplenisme, etc.); forekomst av arteriovenøse trombotiske hendelser innen 6 måneder før screening, som cerebrovaskulær sykdom (inkludert cerebral blødning, cerebral infarkt, etc.), dyp venetrombose, og/eller lungeemboli.

    • 16. Tilstedeværelse av alvorlige underliggende medisinske tilstander ved screening, som:

      1. Bevis på ukontrollert viral, bakteriell, sopp eller annen infeksjon som krever systemisk intravenøs behandling;
      2. Åpenbar klinisk bevis på demens eller endret mental status;
      3. Historie med enhver annen CNS-sykdom eller neurodegenerativ sykdom, som epilepsi, krampe, paralyse, afasi, slag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, eller psykose.

    • 17. Positive resultater for noen av følgende tester:

      1. Human immunsviktvirus (HIV) antistoff positiv;
      2. Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positiv; eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) positiv med hepatitt B virus (HBV)-DNA-nivå over nedre kvantifiseringsgrense (LLOQ) for analysen;
      3. Hepatitt C virus (HCV) antistoff positiv med HCV RNA-nivå over LLOQ for analysen;
      4. Syfilis antistoff positiv (unntatt falsk-positive resultater forårsaket av underliggende sykdommer).
    • 18. Positive resultater for cytomegalovirus (CMV) DNA eller Epstein-Barr virus (EBV) DNA-test.
    • 19. Aktiv tuberkulose før screening eller latent tuberkulose som ikke mottar passende behandling.
    • 20. Mottak av andre undersøkelseslegemidler innen 4 uker før signering av det informerte samtykkeskjemaet (ICF), eller intervallet mellom ICF-signeringsdatoen og siste dose av forrige undersøkelseslegemiddelprøve er fortsatt innen 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst.
    • 21. Mottak av plasmautvekslingsterapi eller immunadsorpsjonsterapi innen 4 uker før lymfodepleterende kondisjonering.
    • 22. Mottak av B-celle-målrettet legemiddelbehandling innen 1 uke før lymfodepleterende kondisjonering, inkludert, men ikke begrenset til, rituximab, obinutuzumab, belimumab, telitacicept, etc.
    • 23. Mottak av takrolimus, syklosporin, azatioprin, mykofenolat mofetil, mykofenolsyre, metotreksat, etc., innen 2 uker før lymfodepleterende kondisjonering.
    • 24. Mottak av neonatal Fc-reseptor (FcRn) antagonistterapi (f.eks. efgartigimod, etc.) innen 3 uker før lymfodepleterende kondisjonering.
    • 25. Mottak av komplementhemmingsterapi (f.eks. eculizumab, etc.) innen 3 uker før lymfodepleterende kondisjonering.
    • 26. Mottak av levende attenuert vaksine innen 4 uker før lymfodepleterende kondisjonering.
    • 27. Utførelse av større kirurgi innen 8 uker før screening, eller planlagt kirurgi i studieperioden.
    • 28. Historie med organtransplantasjon.
    • 29. Tidligere mottak av CAR-T-produktterapi rettet mot et hvilket som helst antigen (unntatt GT719-behandling).
    • 30. Tilstedeværelse av enhver tilstand som, etter forskerens skjønn, ville hindre deltakeren i å fullføre hele forsøket, forvirre forsøksresultater, eller gjøre forsøksdeltakelse ikke i deltakerens beste interesse.
    • 31. Tilstedeværelse av donorspesifikke anti-HLA-antistoffer mot GT719-celler.