一项评估GT719通用细胞注射液治疗免疫介导性肾病的安全性和有效性的临床研究

纳入标准：

• 1. 参与者或其法定代理人自愿签署书面知情同意书，并愿意且能够遵守本研究程序。
• 2. 签署知情同意书时年龄18至75岁（含），不限性别。
• 3. 经流式细胞术确认外周血B细胞CD19阳性表达。

• 4. 具有进展高风险的原发性IgA肾病（IgAN）参与者：

  ① 经肾活检确诊为IgAN的明确病理诊断（肾活检必须在筛选前2年内或筛选期间进行）。

  • 满足以下至少一项要求：

    1. 既往接受糖皮质激素、布地奈德肠溶胶囊、免疫抑制剂（包括吗替麦考酚酯、环磷酰胺、环孢素、他克莫司、雷公藤多苷、来氟米特、硫唑嘌呤）或生物制剂（包括但不限于抗CD20单克隆抗体、泰它西普、达雷妥尤单抗）治疗累计时间≥3个月，且持续24小时尿蛋白≥0.75g或UPCR≥0.75g/g。
    2. 根据国际IgAN预测工具计算的5年内eGFR下降50%或终末期肾病（ESRD）的预测概率≥20%。
    3. 3个月内eGFR下降≥20%。
    4. 6个月内肾活检提示牛津分型C2病变。
    5. 对常规治疗不耐受且研究者判断获益大于风险，并获得充分知情同意的患者可考虑纳入。

• 5. 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）/ANCA相关性肾小球肾炎（AAGN）参与者必须满足以下标准：

  ① 根据2022年ACR/EULAR ANCA相关性血管炎分类标准诊断为肉芽肿性多血管炎（GPA）或显微镜下多血管炎（MPA）。

  ② 筛选期或既往检测到抗髓过氧化物酶（MPO-ANCA）抗体或抗蛋白酶3（PR3-ANCA）抗体阳性。

  ③ AAGN：2年内有肾活检病理报告；若eGFR＜30 mL/min/1.73 m²，则需提供筛选期间获得的肾活检病理报告。根据2010年Berden AAGN分类标准存在活动性病变。

  ④ 肾脏未受累AAV：伯明翰血管炎活动度评分（BVAS）3.0版≥3分，提示活动性血管炎。

  ⑤ 标准治疗（SOC）失败，定义为以下任何一种情况：

  a) 接受糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗治疗至少3个月后未达到缓解。

  b) 达到缓解后疾病复发。

  c) 尽管接受至少6个月的SOC治疗（包括糖皮质激素、环磷酰胺、利妥昔单抗、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及其他生物制剂（包括但不限于美泊利单抗）或阿伐可泮），但疾病活动持续存在。

• 6. 膜性肾病（MN）参与者必须满足以下标准：

  • 经肾活检确诊为原发性（特发性）MN的明确病理诊断（肾活检必须在筛选前2年内或筛选期间进行）。

    ① 筛选期或既往检测到血清抗PLA2R抗体滴度升高，或肾组织PLA2R抗原染色阳性。

    ② eGFR≥30 mL/min/1.73 m²。

    ③ 符合高风险或复发/难治性MN标准：c) 高风险患者，定义为满足以下任何一项：正常eGFR，尿蛋白>3.5g/24h，ACEI/ARB治疗6个月后尿蛋白减少<50%，且血清白蛋白<25 g/L或抗PLA2R抗体>50 RU/mL。

  eGFR＜60 mL/min/1.73 m²和/或尿蛋白>8 g/24h持续超过6个月。

  d) 复发/难治性患者：复发患者：定义为既往SOC治疗后达到完全或部分缓解，随后尿蛋白复发≥3.5g/24h。

  难治患者：定义为对既往SOC治疗耐药（持续尿蛋白≥3.5g/24h且较基线减少<50%）。

  • 7. 难治性足细胞病参与者：

    ① 经肾活检确诊为微小病变病（MCD）或局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的病理诊断（肾活检必须在筛选前2年内或筛选期间进行）。

    ② 满足以下至少一项要求：

    1. 既往诊断为激素抵抗型肾病综合征（SRNS）：24小时尿蛋白>3g或UPCR≥3.5g/g，血清白蛋白<30 g/L，标准剂量糖皮质激素治疗4周后未达到完全缓解。
    2. 既往诊断为激素依赖型肾病综合征（SDNS）：糖皮质激素治疗可达到缓解，但糖皮质激素减量或停药后2周内复发，或糖皮质激素减量期间连续两次复发。
    3. 既往诊断为频繁复发型肾病综合征（FRNS）：糖皮质激素治疗达到完全缓解后1年内复发≥3次或6个月内复发≥2次。
    4. 既往接受一种免疫抑制剂（包括环孢素A、他克莫司、吗替麦考酚酯、环磷酰胺）或生物制剂（包括但不限于抗CD20单克隆抗体、泰它西普、达雷妥尤单抗）治疗≥6个月未达到缓解或不耐受。
    5. 一种免疫抑制剂或生物制剂充分治疗6个月内未达到缓解，但研究者判断获益大于风险且患者已提供充分知情同意，可考虑纳入。

  • 8. 单克隆免疫球蛋白沉积性增生性肾小球肾炎（PGNMID）参与者：

    • 经肾活检确诊为PGNMID的明确病理诊断（肾活检必须在筛选前3年内或筛选期间进行）。

      • 满足以下至少一项要求：

    尽管接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）治疗至少4周，仍持续24小时尿蛋白≥1g或UPCR≥1g/g。

    eGFR≥30 mL/min/1.73 m²且在最近6-12个月内进行性下降（eGFR下降≥20%）。

    出现肾病综合征或肾病范围蛋白尿（24小时尿蛋白≥3g或UPCR≥3g/g）且短期糖皮质激素治疗未获得稳定缓解。

    ② 通过骨髓穿刺和活检排除血液系统恶性肿瘤（白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、系统性轻链淀粉样变性）（骨髓穿刺必须在筛选前6个月内或筛选期间进行）。

    • 9. 筛选期实验室检查结果必须满足以下标准（与研究疾病相关的指标除外）：

      1. 中性粒细胞计数≥1.5×10⁹/L；
      2. 血红蛋白≥80 g/L；血小板计数≥50×10⁹/L；
      3. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×正常值上限（ULN）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN；总胆红素（TBIL）＜2×ULN（对于Gilbert综合征参与者，直接胆红素（DBIL）≤1.5×ULN）；
      4. 肌酐清除率≥30 mL/min；（抗GBM肾小球肾炎、AAV/ANCA相关性肾小球肾炎除外）；
      5. 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；
      6. 超声心动图诊断左心室射血分数（LVEF）≥50%。
      7. 肺功能：定义为呼吸困难≤CTCAE 1级且静息状态下呼吸室内空气时血氧饱和度（SpO₂）≥92%（通过脉搏血氧仪测量）。

    • 10. 有生育能力的女性参与者必须：

      a. 筛选期血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验结果为阴性，并经研究者确认；b. 同意在研究参与期间避免哺乳，直至GT719细胞输注后至少1年或直至连续两次流式细胞术检测未检测到GT719细胞（以较晚者为准）。

    • 11. 有性伴侣的男性参与者和有生育能力的女性参与者必须同意从筛选期开始直至GT719细胞输注后至少1年或直至连续两次流式细胞术检测未检测到GT719细胞（以较晚者为准），使用高效避孕方法（如避孕药、宫内节育器或避孕套）。 男性参与者必须同意在GT719细胞输注后至少1年内，即使输精管结扎成功，在与孕妇或有生育能力的女性发生性接触时使用避孕套。

    排除标准：

    • 1. 具有进展高风险的原发性IgA肾病（IgAN）参与者：

      a. 继发性IgAN（例如，与活动性乙型肝炎/丙型肝炎感染、HIV等相关）。

    • 2. 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）/ANCA相关性肾小球肾炎（AAGN）参与者：

      1. 药物诱导或继发性AAV/AAGN。
      2. 筛选期肺泡出血需要侵入性机械通气支持。

    • 3. 膜性肾病（MN）参与者：

      a. 继发性膜性肾病。

    • 4. 难治性足细胞病参与者：

      a. 遗传性足细胞病和继发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。

    • 5. 单克隆免疫球蛋白沉积性增生性肾小球肾炎（PGNMID）参与者：

      1. 继发性肾病引起的单克隆沉积（例如，诊断为多发性骨髓瘤或需要立即接受肿瘤治疗的严重系统性淋巴浆细胞疾病）。

    所有参与者：

    • 6. 严重超敏反应或过敏史。
    • 7. 对氟达拉滨、环磷酰胺或研究产品的任何成分存在禁忌症或过敏。
    • 8. 目前正在接受肾脏替代治疗或预计在研究期间需要肾脏替代治疗。
    • 9. 与AAV/AAGN、抗GBM病、MN、急性链球菌感染后肾小球肾炎（APSN）或IgG4相关肾病（IgG4-RKD）无关的快速进展性肾小球肾炎，定义为诊断后3个月内eGFR下降≥50%。
    • 10. 筛选前存在与研究疾病不直接相关的其他未控制的严重疾病史，例如严重溶血性贫血、严重免疫性血小板减少性紫癜、严重粒细胞缺乏症、严重心肌损伤、严重肺炎或肺出血、严重肝炎、严重血管炎、活动性中枢神经系统（CNS）症状包括脑血管意外、动脉瘤、癫痫、惊厥、失语、卒中、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征或精神病。

    • 11. 以下心脏疾病或状况史：

      1. 筛选前12个月内纽约心脏病协会（NYHA）III级或IV级充血性心力衰竭；
      2. 筛选前6个月内心肌梗死或冠状动脉旁路移植术；
      3. 有临床意义的室性心律失常史或非血管迷走反应或脱水引起的无法解释的晕厥史，或筛选期校正QT间期（QTc）＞480 ms；
      4. 严重非缺血性心肌病史；
      5. 肺动脉高压，包括继发性肺动脉高压，WHO功能分级＞2级；
      6. 根据单次心电图或间隔超过3分钟的三次重复心电图平均QTcF（Fridericia公式校正QT间期）值，男性QTcF＞450 msec，女性QTcF＞470 msec。
    • 12. 筛选期存在显著的肺部或心脏表现（例如心包炎、胸腔积液），研究者评估可能影响参与者安全接受治疗或耐受治疗的能力。
    • 13. 胸部CT显示晚期纤维化性间质性肺病证据，最新肺功能测试显示用力肺活量（FVC）＜预测值的40%或一氧化碳弥散量（DLCO）＜预测值的30%。
    • 14. 筛选前5年内有任何活动性恶性肿瘤或恶性肿瘤史。 例外情况包括：接受根治性治疗的早期肿瘤（原位癌或I期肿瘤，深度＜1mm且无淋巴结受累的非溃疡性原发性黑色素瘤）、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌或已接受潜在治愈性治疗的乳腺导管原位癌。
    • 15. 筛选前6个月内有临床意义的出血症状或明确出血倾向，例如胃肠道出血、出血性胃溃疡等；遗传性或获得性出血和血栓倾向（例如血友病、凝血功能障碍、脾功能亢进等）；筛选前6个月内发生动静脉血栓事件，例如脑血管疾病（包括脑出血、脑梗死等）、深静脉血栓形成和/或肺栓塞。

    • 16. 筛选期存在严重基础疾病，例如：

      1. 需要全身静脉治疗的不受控制的病毒、细菌、真菌或其他感染证据；
      2. 痴呆或精神状态改变的明显临床证据；
      3. 任何其他CNS疾病或神经退行性疾病史，例如癫痫、惊厥、瘫痪、失语、卒中、严重脑损伤、痴呆、帕金森病或精神病。

    • 17. 以下任何检测结果阳性：

      1. 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；
      2. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性；或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且乙型肝炎病毒（HBV）-DNA水平高于检测方法的定量下限（LLOQ）；
      3. 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA水平高于检测方法的LLOQ；
      4. 梅毒抗体阳性（排除基础疾病引起的假阳性结果）。
    • 18. 巨细胞病毒（CMV）DNA或爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）DNA检测阳性。
    • 19. 筛选前活动性结核病或未接受适当治疗的潜伏性结核病。
    • 20. 签署知情同意书（ICF）前4周内接受过其他研究药物，或ICF签署日期与上一次研究药物试验末次给药间隔仍在药物5个半衰期内（以较长者为准）。
    • 21. 淋巴细胞清除预处理前4周内接受过血浆置换治疗或免疫吸附治疗。
    • 22. 淋巴细胞清除预处理前1周内接受过B细胞靶向药物治疗，包括但不限于利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、贝利尤单抗、泰它西普等。
    • 23. 淋巴细胞清除预处理前2周内接受过他克莫司、环孢素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、霉酚酸、甲氨蝶呤等。
    • 24. 淋巴细胞清除预处理前3周内接受过新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂治疗（例如艾加莫德等）。
    • 25. 淋巴细胞清除预处理前3周内接受过补体抑制治疗（例如依库珠单抗等）。
    • 26. 淋巴细胞清除预处理前4周内接种过减毒活疫苗。
    • 27. 筛选前8周内进行过大手术，或计划在研究期间进行手术。
    • 28. 器官移植史。
    • 29. 既往接受过针对任何抗原的CAR-T产品治疗（GT719治疗除外）。
    • 30. 存在任何研究者判断会妨碍参与者完成整个试验、混淆试验结果或使试验参与不符合参与者最佳利益的情况。
    • 31. 存在针对GT719细胞的供体特异性抗HLA抗体。