Kliininen tutkimus, jossa arvioidaan GT719 yleisen soluinsertion turvallisuutta ja tehokkuutta immuunivälitteisten munuaissairauksien hoidossa

Osallistumiskriteerit:

• 1. Osallistuja tai hänen laillinen edustajansa allekirjoittaa vapaaehtoisesti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuslomakkeen ja on halukas ja kykenevä noudattamaan tämän tutkimuksen menettelyjä.
• 2. Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien) tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamishetkellä, sukupuolesta riippumatta.
• 3. CD19:n positiivinen ilmentyminen B-soluissa perifeerisessä veressä vahvistetaan virtaussytometrialla.

• 4. Osallistujat, joilla on IgA-nefropatia (IgAN) ja korkea etenemisriski:

  ① Varma patologinen IgAN-diagnoosi, joka on vahvistettu munuaisbiopsialla (munuaisbiopsia on suoritettava ennen seulontaa viimeisten 2 vuoden aikana tai seulonta-aikana).

  • Täytä ainakin yksi seuraavista vaatimuksista:

    1. Aikaisempi hoito glukokortikoideilla, budesoniidin enterokoteloitujen kapselien, immunosupressanttien (mukaan lukien mykofenolaattimofetiili, syklofosfamidi, syklosporiini, takrolimuusi, Tripterygium wilfordii, leflunomidi, atsatiopriini) tai biologisten lääkkeiden (mukaan lukien mutta ei rajoittuen anti-CD20-monoklonaaliset vasta-aineet, telitakisepti, daratumumab) kanssa vähintään 3 kuukauden kumulatiivisella kestolla, ja jatkuva 24 tunnin virtsaproteiini ≥ 0,75 g tai UPCR ≥ 0,75 g/g.
    2. Kansainväisen IgAN-ennustetyökalun laskema ennustettu todennäköisyys 50 %:n eGFR:n laskulle tai lopulliselle munuaisten vajaatoiminnalle (ESRD) 5 vuoden sisällä on ≥ 20 %.
    3. ≥ 20 %:n lasku eGFR:ssä 3 kuukauden sisällä.
    4. Munuaisbiopsia, joka on suoritettu 6 kuukauden sisällä, osoittaa Oxford-luokituksen C2-lesion.
    5. Potilaat, jotka eivät siedä perinteistä hoitoa ja joille tutkija arvioi hyödyt ylittävän riskit, ja joilta on saatu riittävä tietoon perustuva suostumus, voidaan harkita mukaanottamista.

• 5. Osallistujat, joilla on ANCA-liittyvä vaskuliitti (AAV)/ANCA-liittyvä glomerulonefriitti (AAGN), täyttävät seuraavat kriteerit:

  ① Granulomatoosin polyangiitin (GPA) tai mikroskooppisen polyangiitin (MPA) diagnoosi ANCA-liittyvän vaskuliitin vuoden 2022 ACR/EULAR-luokituskriteerien mukaan.

  ② Positiivinen anti-myeloperoksidaasi (MPO-ANCA) -vasta-aine tai anti-proteinaasi 3 (PR3-ANCA) -vasta-aine, joka on havaittu seulonnassa tai aiemmissa testeissä.

  ③ AAGN: Munuaisbiopsian patologinen raportti saatavilla 2 vuoden sisällä; jos eGFR < 30 ml/min/1,73 m², tarvitaan munuaisbiopsian patologinen raportti, joka on saatu seulonta-aikana. AAGN:n vuoden 2010 Berden-luokituskriteerien mukaiset aktiiviset lesionit.

  ④ Munuaisiin liittymätön AAV: Birminghamin vaskuliittiaktiivisuuspisteet (BVAS) versio 3.0 ≥ 3 pistettä, mikä osoittaa aktiivista vaskuliittia.

  ⑤ Standardihoidon (SOC) epäonnistuminen, määritelty joksikin seuraavista:

  a) Remission saavuttamatta jääminen vähintään 3 kuukauden hoidon jälkeen glukokortikoideilla yhdistettynä syklofosfamidiin tai rituksimabiin.

  b) Sairauden uusiutuminen remission saavuttamisen jälkeen.

  c) Jatkuva sairauden aktiivisuus huolimatta vähintään 6 kuukauden SOC-hoidosta, mukaan lukien glukokortikoidit, syklofosfamidi, rituksimabi, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini, sekä muut biologiset lääkkeet (mukaan lukien mutta ei rajoittuen mepolitsumabi) tai avakopani.

• 6. Osallistujat, joilla on kalvomainen nefropatia (MN), täyttävät seuraavat kriteerit:

  • Varma patologinen primaarin (idiopaattisen) MN:n diagnoosi, joka on vahvistettu munuaisbiopsialla (munuaisbiopsia on suoritettava ennen seulontaa viimeisten 2 vuoden aikana tai seulonta-aikana).

    ① Korkea seerumin anti-PLA2R-vasta-aineen pitoisuus, joka on havaittu seulonnassa tai aiemmissa testeissä, tai positiivinen PLA2R-antigeenivärjäys munuaiskudoksessa.

    ② eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m².

    ③ Täyttää korkean riskin tai uusiutuneen/refraktaarisen MN:n kriteerit: c) Korkean riskin potilaat, määritelty täyttämään minkä tahansa seuraavan: Normaali eGFR, virtsaproteiini > 3,5 g/24h, < 50 %:n vähenemä virtsaproteiinissa 6 kuukauden ACEI/ARB-hoidon jälkeen, ja seerumin albumiini < 25 g/l tai anti-PLA2R-vasta-aine > 50 RU/ml.

eGFR < 60 ml/min/1,73 m² ja/tai virtsaproteiini > 8 g/24h yli 6 kuukauden ajan.

d) Uusiutuneet/refraktaariset potilaat: Uusiutuneet potilaat: Määritelty saavuttaneen täydellisen tai osittaisen remission aiemman SOC-hoidon kanssa, minkä jälkeen virtsaproteiinin uusiutuminen ≥ 3,5 g/24h.

Refraktaariset potilaat: Määritelty refraktaarisiksi aiempaan SOC-hoitoon (jatkuva virtsaproteiini ≥ 3,5 g/24h ja < 50 %:n vähenemä verrattuna lähtöarvoon).

• 7. Osallistujat, joilla on refraktaari podosytopatia:

  ① Patologinen minimaalisen muutoksen taudin (MCD) tai fokaalisegmentaalisen glomeruloskleroosin (FSGS) diagnoosi, joka on vahvistettu munuaisbiopsialla (munuaisbiopsia on suoritettava ennen seulontaa viimeisten 2 vuoden aikana tai seulonta-aikana).

  ② Täytä ainakin yksi seuraavista vaatimuksista:

  1. Aikaisempi steroidiresistentin nefroottisen oireyhtymän (SRNS) diagnoosi: 24 tunnin virtsaproteiini > 3 g tai UPCR ≥ 3,5 g/g, seerumin albumiini < 30 g/l, täydellisen remission saavuttamatta jääminen 4 viikon vakioannoksin glukokortikoidihoidon jälkeen.
  2. Aikaisempi steroidiriippuvaisen nefroottisen oireyhtymän (SDNS) diagnoosi: Remissio saavutettavissa glukokortikoidihoidolla, mutta uusiutuminen 2 viikon sisällä glukokortikoidiannoksen vähentämisestä tai lopettamisesta, tai kaksi peräkkäistä uusiutumista glukokortikoidiannoksen vähentämisen aikana.
  3. Aikaisempi usein uusiutuvan nefroottisen oireyhtymän (FRNS) diagnoosi: ≥ 3 uusiutumista 1 vuoden sisällä tai ≥ 2 uusiutumista 6 kuukauden sisällä glukokortikoidihoidolla saavutetun täydellisen remission jälkeen.
  4. Aikaisempi hoito yhdellä immunosupressantilla (mukaan lukien syklosporiini A, takrolimuusi, mykofenolaattimofetiili, syklofosfamidi) tai biologistella lääkkeellä (mukaan lukien mutta ei rajoittuen anti-CD20-monoklonaaliset vasta-aineet, telitakisepti, daratumumab) vähintään 6 kuukauden ajan ilman remission saavuttamista tai sietämättömyyden vuoksi.
  5. Remission saavuttamatta jääminen 6 kuukauden riittävän hoidon aikana yhdellä immunosupressantilla tai biologistella lääkkeellä, mutta tutkija arvioi hyödyt ylittävän riskit ja potilas on antanut täydellisen tietoon perustuvan suostumuksen, potilasta voidaan harkita mukaanottamista.

• 8. Osallistujat, joilla on monoklonaalisen immunoglobuliinin kerrostumaan liittyvä proliferatiivinen glomerulonefriitti (PGNMID):

  • Varma patologinen PGNMID-diagnoosi, joka on vahvistettu munuaisbiopsialla (munuaisbiopsia on suoritettava ennen seulontaa viimeisten 3 vuoden aikana tai seulonta-aikana).

    • Täytä ainakin yksi seuraavista vaatimuksista:

Jatkuva 24 tunnin virtsaproteiini ≥ 1 g tai UPCR ≥ 1 g/g huolimatta vähintään 4 viikon angiotensiinin muuntava entsyymin estäjän (ACEI) tai angiotensiinireseptorin estäjän (ARB) hoidosta.

eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² ja progressiivinen lasku (≥ 20 %:n vähenemä eGFR:ssä) viimeisten 6–12 kuukauden aikana.

Nefroottisen oireyhtymän tai nefroottisen alueen proteinurian (24 tunnin virtsaproteiini ≥ 3 g tai UPCR ≥ 3 g/g) kehittyminen ilman vakautta remissiota lyhytaikaisen glukokortikoidihoidon kanssa.

② Hematologisten maligniteettien (leukemia, lymfooma, moninkertainen myeloomi, systeeminen kevytketjuamyloidoosi) poissulkeminen luuytimen aspiroinnilla ja biopsialla (luuytimen aspirointi on suoritettava ennen seulontaa viimeisten 6 kuukauden aikana tai seulonta-aikana).

• 9. Seulonnan laboratoriotestitulosten on täytettävä seuraavat kriteerit (tutkimussairauteen liittymättömät indikaattorit pois lukien):

  1. Neutrofiilien lukumäärä ≥ 1,5 × 10⁹/l;
  2. Hemoglobiini ≥ 80 g/l; Trombosyytit ≥ 50 × 10⁹/l;
  3. Alaniamiinitransferaasi (ALT) ≤ 3 × yläraja (ULN); Aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN; Kokonaisbilirubiini (TBIL) < 2 × ULN (osallistujilla, joilla on Gilbertin oireyhtymä, suora bilirubiini (DBIL) ≤ 1,5 × ULN);
  4. Kreatiniinin puhdistuma ≥ 30 ml/min; (pois lukien anti-GBM-glomerulonefriitti, AAV/ANCA-liittyvä glomerulonefriitti);
  5. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  6. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % ekokardiografian avulla diagnosoituna.
  7. Keuhkotoiminta: Määritelty hengitysvajeeksi ≤ CTCAE-asteikko 1 ja hapen kyllästymisaste (SpO₂) ≥ 92 % levossa huoneilmaa hengittäessä (mitattu pulssioksimetrillä).

• 10. Lastensynnyttämiskykyisten naisosallistujien on:

  a. Oltava negatiivinen seerumin β-ihmisen korialgonadotropiinin (β-hCG) raskaustesti seulonnassa, tutkijan vahvistama; b. Suostuttava välttämään imetystä tutkimuksen aikana vähintään 1 vuoden ajan GT719-solujen infuusion jälkeen tai kunnes GT719-solut eivät enää havaita kahdella peräkkäisellä virtaussytometriatestillä, kumpi myöhemmin.

• 11. Miesosallistujat, joilla on seksuaalisia kumppaneita, ja lastensynnyttämiskykyiset naisosallistujat suostuvat käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja (esim. ehkäisypillereitä, kohdun sisäisiä ehkäisylaitteita tai kondomeja) seulonnasta alkaen vähintään 1 vuoden ajan GT719-solujen infuusion jälkeen tai kunnes GT719-solut eivät enää havaita kahdella peräkkäisellä virtaussytometriatestillä, kumpi myöhemmin. Miesosallistujat suostuvat käyttämään kondomia seksuaalisessa kontaktissa raskaana olevien naisten tai lastensynnyttämiskykyisten naisten kanssa vähintään 1 vuoden ajan GT719-solujen infuusion jälkeen, myös onnistuneen vasektomian jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Osallistujat, joilla on IgA-nefropatia (IgAN) ja korkea etenemisriski:

  a. Toissijainen IgAN (esim. liittyen aktiiviseen hepatiitti B/hepatiitti C -infektioon, HIV:ään jne.).

• 2. Osallistujat, joilla on ANCA-liittyvä vaskuliitti (AAV)/ANCA-liittyvä glomerulonefriitti (AAGN):

  1. Lääkeaineiden aiheuttama tai toissijainen AAV/AAGN.
  2. Alveolaarinen verenvuoto, joka vaatii invasiivista mekaanista hengitystukea seulonnassa.

• 3. Osallistujat, joilla on kalvomainen nefropatia (MN):

  a. Toissijainen kalvomainen nefropatia.

• 4. Osallistujat, joilla on refraktaari podosytopatia:

  a. Perinnöllinen podosytopatia ja toissijainen fokaalisegmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS).

• 5. Osallistujat, joilla on monoklonaalisen immunoglobuliinin kerrostumaan liittyvä proliferatiivinen glomerulonefriitti (PGNMID):

  1. Toissijaisen nefropatian aiheuttama monoklonaalinen kerrostuma (esim. niillä, joilla on diagnosoitu moninkertainen myeloomi tai vakava systeeminen lymfoplasmaattinen sairaus, joka vaatii välitöntä onkologista hoitoa).

Kaikille osallistujille:

• 6. Anamneesissä vakava yliherkkyysreaktio tai allergia.
• 7. Kontraindikaatio tai yliherkkyys fludarabiinille, syklofosfamidille tai minkä tahansa tutkittavan tuotteen ainesosalle.
• 8. Tällä hetkellä saavat munuaisten korvaushoitoa tai odotetaan tarvitsevan munuaisten korvaushoitoa tutkimusjakson aikana.
• 9. Nopeasti etenevä glomerulonefriitti, joka ei liity AAV/AAGN:ään, anti-GBM-sairauteen, MN:ään, akuuttiin streptokokkipostinfektiiviseen nefriittiin (APSN) tai IgG4-liittyvään munuaissairauteen (IgG4-RKD), määritelty ≥ 50 %:n eGFR:n laskuna 3 kuukauden sisällä diagnoosista.
• 10. Anamneesissä muut hallitsemattomat vakavat tilat, jotka eivät liity suoraan tutkimussairauteen ennen seulontaa, kuten vakava hemolyyttinen anemia, vakava immuuninen trombosytopeeninen purpura, vakava agranulosytoosi, vakava sydänlihasvaurio, vakava keuhkokuume tai keuhkoverenvuoto, vakava hepatiitti, vakava vaskuliitti, aktiiviset keskushermoston (CNS) oireet, mukaan lukien aivoverenvuoto, aneurysma, epilepsia, kouristus, afasia, aivohalvaus, vakava aivovaurio, dementia, Parkinsonin tauti, aivorunko-oireyhtymä, orgaaninen aivo-oireyhtymä tai psykoottinen häiriö.

• 11. Anamneesissä seuraavat sydänsairaudet tai tilat:

  1. New Yorkin sydänyhdistyksen (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
  2. Sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
  3. Anamneesissä kliinisesti merkitsevä kammiorytmi-häiriö tai selittämätön pyörtyminen, joka ei johtunut vasovagaalisesta vasosta tai dehydraatiosta, tai korjattu QT-väli (QTc) > 480 ms seulonnassa;
  4. Anamneesissä vakava ei-ischeeminen kardiomyopatia;
  5. Keuhkovaltimoiden hypertensio, mukaan lukien toissijainen keuhkovaltimoiden hypertensio, WHO:n toiminnallinen luokka > 2;
  6. QTcF > 450 ms miehillä ja QTcF > 470 ms naisilla perustuen yksittäisen EKG:n tai kolmen toistetun EKG:n keskiarvoon, jotka on suoritettu yli 3 minuutin välein.
• 12. Merkittäviä keuhko- tai sydänilmenemiä (esim. perikardiitti, pleuraefuusio) seulonnassa, jotka tutkija arvioi voivan vaikuttaa osallistujan kykyyn saada hoitoa turvallisesti tai sietää hoitoa.
• 13. Kehittyneen fibroottisen interstitiaalisen keuhkosairauden osoituksia rintakehän tietokonetomografialla, uusimman keuhkotoimintatestin osoittaessa pakotetun vitalikapasiteetin (FVC) < 40 % ennustetusta arvosta tai hiilimonoksidin diffuusiokyvyn (DLCO) < 30 % ennustetusta arvosta.
• 14. Anamneesissä mikä tahansa aktiivinen pahanlaatuinen kasvain tai maligni kasvain 5 vuoden sisällä ennen seulontaa. Poikkeukset: varhaisvaiheen kasvaimet, joita on hoidettu radikaalihoidolla (carcinoma in situ tai vaiheen I kasvain, ei-ulseroiva primaari melanooma syvyydellä < 1 mm ja ilman imusolmukkeiden osallistumista), ihon basalisolukarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma, kohdunkaulan carcinoma in situ tai rinnan kanavan carcinoma in situ, joka on saanut mahdollisesti parantavan hoidon.
• 15. Kliinisesti merkitsevät verenvuoto-oireet tai selkeä verenvuototaipumus 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa, kuten ruuansulatuskanavan verenvuoto, verenvuotava mahahaava jne.; perinnöllinen tai hankittu verenvuoto- ja tromboositaipumus (esim. hemofilia, hyytymishäiriö, hypersplenismi jne.); arteriovenoosisen tromboosin tapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa, kuten aivosairaudet (mukaan lukien aivoverenvuoto, aivohalvaus jne.), syvä laskimotromboosi ja/tai keuhkoembolia.

• 16. Vakavia taustalla olevia sairauksia seulonnassa, kuten:

  1. Osoituksia hallitsemattomista viruksista, bakteereista, sienistä tai muista infektioista, jotka vaativat systeemistä laskimonsisäistä hoitoa;
  2. Ilmeisiä kliinisiä osoituksia dementiasta tai muuttuneesta mielentilasta;
  3. Anamneesissä mikä tahansa muu CNS-sairaus tai neurodegeneratiivinen sairaus, kuten epilepsia, kouristus, halvaus, afasia, aivohalvaus, vakava aivovaurio, dementia, Parkinsonin tauti tai psykoottinen häiriö.

• 17. Positiiviset tulokset jossakin seuraavista testeistä:

  1. Ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aine positiivinen;
  2. Hepatiitti B:n pintageenin (HBsAg) positiivinen; tai hepatiitti B:n ytimeen kohdistuva vasta-aine (HBcAb) positiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV)-DNA-tason ollessa yli testin kvantifiointirajan (LLOQ);
  3. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine positiivinen HCV RNA -tason ollessa yli testin LLOQ;
  4. Syfiliksen vasta-aine positiivinen (pois lukien taustalla olevien sairauksien aiheuttamat väärät positiiviset tulokset).
• 18. Positiiviset tulokset sytomegaloviruksen (CMV) DNA:lle tai Epstein-Barr -viruksen (EBV) DNA:lle.
• 19. Aktiivinen tuberkuloosi ennen seulontaa tai latentti tuberkuloosi, jota ei hoideta asianmukaisesti.
• 20. Muiden tutkittavien lääkkeiden saanti 4 viikon sisällä ennen tietoon perustuvan suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamista, tai ICF:n allekirjoituspäivän ja edellisen tutkittavan lääkekokeen viimeisen annoksen välinen aika on edelleen lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä, kumpi on pidempi.
• 21. Plasmafereesihoito tai immunoadsorptiohoito 4 viikon sisällä ennen lymfodepletio-ehdotusta.
• 22. B-soluihin kohdistuva lääkehoito 1 viikon sisällä ennen lymfodepletio-ehdotusta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen rituksimabi, obinutsumabi, belimumabi, telitakisepti jne.
• 23. Takrolimuusi, syklosporiini, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, mykofenolihappo, metotreksaatti jne. saanti 2 viikon sisällä ennen lymfodepletio-ehdotusta.
• 24. Vastasyntyneen Fc-reseptorin (FcRn) antagonistihoidon (esim. efgartigimodi jne.) saanti 3 viikon sisällä ennen lymfodepletio-ehdotusta.
• 25. Komplementin estohoidon (esim. ekulitsumabi jne.) saanti 3 viikon sisällä ennen lymfodepletio-ehdotusta.
• 26. Elävien heikennettyjen rokotteiden saanti 4 viikon sisällä ennen lymfodepletio-ehdotusta.
• 27. Suuren kirurgisen toimenpiteen suorittaminen 8 viikon sisällä ennen seulontaa, tai suunniteltu kirurginen toimenpide tutkimusjakson aikana.
• 28. Anamneesissä elinsiirto.
• 29. Aikaisempi CAR-T-tuotehoito, joka kohdistuu mihin tahansa antigeeniin (lukuun ottamatta GT719-hoitoa).
• 30. Mikä tahansa tila, joka tutkijan arvion mukaan estäisi osallistujan suorittamasta koko koetta, hämmentäisi kokeen tuloksia tai tekisi kokeeseen osallistumisen olemaan osallistujan parhaan edun mukainen.
• 31. Lahjoja-spesifisiä anti-HLA-vasta-aineita GT719-soluja vastaan.