En klinisk undersøgelse, der evaluerer sikkerhed og effektivitet af GT719 Universal Cell Injection i behandlingen af immunmedierede nyresygdomme

Inklusionskriterier:

• 1. Deltageren eller deres juridiske repræsentant underskriver frivilligt en skriftlig informeret samtykkeerklæring og er villig og i stand til at overholde denne undersøgelses procedurer.
• 2. Alder 18 til 75 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivning af det informerede samtykke, uanset køn.
• 3. Positiv ekspression af CD19 på B-celler i perifert blod bekræftes ved flowcytometri.

• 4. Deltagere med IgA-nefropati (IgAN) med høj risiko for progression:

  ① En sikker patologisk diagnose af IgAN bekræftet ved nyrebiotopsi (nyrebiotopsi skal være udført inden for 2 år før screening eller i screeningsperioden).

  • Opfyld mindst et af følgende krav:

    1. Tidligere behandling med glukokortikoider, budesonid enterocapsler, immunsuppressiver (inklusive mycophenolatmofetil, cyclophosphamid, cyclosporin, tacrolimus, Tripterygium wilfordii, leflunomid, azathioprin) eller biologiske agenser (inklusive men ikke begrænset til anti-CD20 monoklonale antistoffer, telitacicept, daratumumab) i en kumulativ varighed på mindst 3 måneder, med vedvarende 24-timers urinprotein ≥ 0,75 g eller UPCR ≥ 0,75 g/g.
    2. Den forudsagte sandsynlighed for et 50% fald i eGFR eller terminal nyresygdom (ESRD) inden for 5 år beregnet med det internationale IgAN forudsigelsesværktøj er ≥ 20%.
    3. Et ≥ 20% fald i eGFR inden for 3 måneder.
    4. Nyrebiotopsi udført inden for 6 måneder, der indikerer Oxford-klassifikation C2-læsion.
    5. Patienter, der er intolerante over for konventionel behandling, og hvor undersøgeren vurderer, at fordelene opvejer risiciene, med tilstrækkeligt informeret samtykke indhentet, kan overvejes til inklusion.

• 5. Deltagere med ANCA-associeret vaskulitis (AAV)/ANCA-associeret glomerulonefritis (AAGN) skal opfylde følgende kriterier:

  ① Diagnose af granulomatose med polyangiitis (GPA) eller mikroskopisk polyangiitis (MPA) i henhold til 2022 ACR/EULAR klassifikationskriterier for ANCA-associeret vaskulitis.

  ② Positiv anti-myeloperoxidase (MPO-ANCA) antistof eller anti-proteinase 3 (PR3-ANCA) antistof detekteret under screening eller i tidligere tests.

  ③ AAGN: Tilgængelighed af en nyrebiotopsi patologisk rapport inden for 2 år; hvis eGFR < 30 mL/min/1,73 m², kræves en nyrebiotopsi patologisk rapport indhentet i screeningsperioden. Tilstedeværelse af aktive læsioner i henhold til 2010 Berden klassifikationskriterier for AAGN.

  ④ Renal-uinvolveret AAV: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) version 3.0 ≥ 3 point, indikerende aktiv vaskulitis.

  ⑤ Fiasko af standardbehandling (SOC), defineret som et af følgende:

  a) Manglende opnåelse af remission efter mindst 3 måneders behandling med glukokortikoider kombineret med cyclophosphamid eller rituximab.

  b) Sygdomsrelaps efter opnået remission.

  c) Vedvarende sygdomsaktivitet på trods af modtagelse af SOC i mindst 6 måneder, inklusive glukokortikoider, cyclophosphamid, rituximab, azathioprin, mycophenolatmofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, samt andre biologiske agenser (inklusive men ikke begrænset til mepolizumab) eller avacopan.

• 6. Deltagere med membranøs nefropati (MN) skal opfylde følgende kriterier:

  • Sikker patologisk diagnose af primær (idiopatisk) MN bekræftet ved nyrebiotopsi (nyrebiotopsi skal være udført inden for 2 år før screening eller i screeningsperioden).

    ① Forhøjet serum anti-PLA2R antistof titer detekteret under screening eller i tidligere tests, eller positiv PLA2R antigen farvning i nyrevæv.

    ② eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m².

    ③ Opfylder kriterierne for højrisiko eller relapseret/refraktær MN: c) Højrisikopatienter, defineret som opfyldelse af et af følgende: Normal eGFR, urinprotein > 3,5 g/24t, < 50% reduktion i urinprotein efter 6 måneders ACEI/ARB-behandling, og serumalbumin < 25 g/L eller anti-PLA2R antistof > 50 RU/mL.

  eGFR < 60 mL/min/1,73 m² og/eller urinprotein > 8 g/24t i mere end 6 måneder.

  d) Relapseret/refraktære patienter: Relapseret patienter: Defineret som opnåelse af komplet eller partiel remission med tidligere SOC-behandling, efterfulgt af recidiv af urinprotein ≥ 3,5 g/24t.

  Refraktære patienter: Defineret som refraktær over for tidligere SOC-behandling (vedvarende urinprotein ≥ 3,5 g/24t med < 50% reduktion sammenlignet med baseline).

• 7. Deltagere med refraktær podocytopati:

  ① Patologisk diagnose af minimal change sygdom (MCD) eller fokal segmental glomerulosklerose (FSGS) bekræftet ved nyrebiotopsi (nyrebiotopsi skal være udført inden for 2 år før screening eller i screeningsperioden).

  ② Opfyld mindst et af følgende krav:

  1. Tidligere diagnose af steroidresistent nefrotisk syndrom (SRNS): 24-timers urinprotein > 3 g eller UPCR ≥ 3,5 g/g, serumalbumin < 30 g/L, manglende opnåelse af komplet remission efter 4 uger med standarddosis glukokortikoidbehandling.
  2. Tidligere diagnose af steroidafhængigt nefrotisk syndrom (SDNS): Remission opnåelig med glukokortikoidbehandling, men relaps inden for 2 uger efter glukokortikoidnedtrapning eller ophør, eller to på hinanden følgende recidiver under glukokortikoidnedtrapning.
  3. Tidligere diagnose af hyppigt relapserende nefrotisk syndrom (FRNS): ≥ 3 recidiver inden for 1 år eller ≥ 2 recidiver inden for 6 måneder efter opnåelse af komplet remission med glukokortikoidbehandling.
  4. Tidligere behandling med et immunsuppressiv (inklusive cyclosporin A, tacrolimus, mycophenolatmofetil, cyclophosphamid) eller biologisk agens (inklusive men ikke begrænset til anti-CD20 monoklonale antistoffer, telitacicept, daratumumab) i ≥ 6 måneder uden opnåelse af remission eller med intolerans.
  5. Manglende opnåelse af remission inden for 6 måneder med tilstrækkelig behandling med et immunsuppressiv eller biologisk agens, men undersøgeren bedømmer, at fordelene opvejer risiciene og patienten har givet fuldt informeret samtykke, kan patienten overvejes til inklusion.

• 8. Deltagere med proliferativ glomerulonefritis med monoklonal immunoglobulin deponering (PGNMID):

  • Sikker patologisk diagnose af PGNMID bekræftet ved nyrebiotopsi (nyrebiotopsi skal være udført inden for 3 år før screening eller i screeningsperioden).

    • Opfyld mindst et af følgende krav:

  Vedvarende 24-timers urinprotein ≥ 1 g eller UPCR ≥ 1 g/g på trods af behandling med angiotensin-konverterende enzymhæmmer (ACEI) eller angiotensinreceptorblokker (ARB) i mindst 4 uger.

  eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m² med progressivt fald (≥ 20% nedgang i eGFR) inden for de seneste 6-12 måneder.

  Udvikling af nefrotisk syndrom eller nefrotisk-range proteinuri (24-timers urinprotein ≥ 3 g eller UPCR ≥ 3 g/g) uden stabil remission med korttids glukokortikoidbehandling.

  ② Udelukkelse af hematologiske maligniteter (leukæmi, lymfom, multipelt myelom, systemisk letkæde amyloidose) ved knoglemarvspiration og biopsi (knoglemarvspiration skal være udført inden for 6 måneder før screening eller i screeningsperioden).

• 9. Screenings laboratorietestresultater skal opfylde følgende kriterier (eksklusive indikatorer relateret til undersøgelsessygdommen):

  1. Neutrofilantal ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  2. Hæmoglobin ≥ 80 g/L; Trombocytantal ≥ 50 × 10⁹/L;
  3. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN); Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN; Total bilirubin (TBIL) < 2 × ULN (for deltagere med Gilberts syndrom, direkte bilirubin (DBIL) ≤ 1,5 × ULN);
  4. Kreatinin clearance ≥ 30 mL/min; (undtagen for anti-GBM glomerulonefritis, AAV/ANCA-associeret glomerulonefritis);
  5. Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  6. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% diagnosticeret ved ekkokardiografi.
  7. Lungefunktion: Defineret som dyspnø ≤ CTCAE Grad 1 og iltmætning (SpO₂) ≥ 92% i hvile mens der indåndes stue luft (målt ved pulsoximetri).

• 10. Kvindelige deltagere med barnalderpotentiale skal:

  a. Have et negativt serum β-human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat ved screening, bekræftet af undersøgeren; b. Acceptere at undgå amning under deltagelse i undersøgelsen indtil mindst 1 år efter GT719-celleinfusion eller indtil GT719-celler ikke længere detekteres ved to på hinanden følgende flowcytometritests, hvad der er senest.

• 11. Mandlige deltagere med seksuelle partnere og kvindelige deltagere med barnalderpotentiale skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder (f.eks. p-piller, spiral eller kondomer) fra screening indtil mindst 1 år efter GT719-celleinfusion eller indtil GT719-celler ikke længere detekteres ved to på hinanden følgende flowcytometritests, hvad der er senest. Mandlige deltagere skal acceptere at bruge kondomer under seksuel kontakt med gravide kvinder eller kvinder med barnalderpotentiale i mindst 1 år efter GT719-celleinfusion, selv efter succesfuld vasektomi.

Eksklusionskriterier:

• 1. Deltagere med IgA-nefropati (IgAN) med høj risiko for progression:

  a. Sekundær IgAN (f.eks. associeret med aktiv hepatitis B/hepatitis C-infektion, HIV, etc.).

• 2. Deltagere med ANCA-associeret vaskulitis (AAV)/ANCA-associeret glomerulonefritis (AAGN):

  1. Lægemiddelinduceret eller sekundær AAV/AAGN.
  2. Alveolær blødning, der kræver invasiv mekanisk ventilation understøttelse ved screening.

• 3. Deltagere med membranøs nefropati (MN):

  a. Sekundær membranøs nefropati.

• 4. Deltagere med refraktær podocytopati:

  a. Arvelig podocytopati og sekundær fokal segmental glomerulosklerose (FSGS).

• 5. Deltagere med proliferativ glomerulonefritis med monoklonal immunoglobulin deponering (PGNMID):

  1. Monoklonal deponering forårsaget af sekundær nefropati (f.eks. dem diagnosticeret med multipelt myelom eller alvorlig systemisk lymfoplasmatisk sygdom, der kræver øjeblikkelig onkologisk behandling).

For alle deltagere:

• 6. Tidligere historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion eller allergi.
• 7. Kontraindikation eller overfølsomhed over for fludarabin, cyclophosphamid eller enhver komponent af undersøgelsesproduktet.
• 8. Modtager i øjeblikket nyreerstatningsterapi eller forventes at kræve nyreerstatningsterapi i undersøgelsesperioden.
• 9. Hurtigt progressiv glomerulonefritis ikke relateret til AAV/AAGN, anti-GBM sygdom, MN, akut post-streptokok nefritis (APSN) eller IgG4-relateret nyresygdom (IgG4-RKD), defineret som et ≥ 50% fald i eGFR inden for 3 måneder efter diagnose.
• 10. Tidligere historie med andre ukontrollerede alvorlige tilstande ikke direkte relateret til undersøgelsessygdommen før screening, såsom alvorlig hæmolytisk anæmi, alvorlig immun trombocytopen purpura, alvorlig agranulocytose, alvorlig myokardie skade, alvorlig lungebetændelse eller lungeblødning, alvorlig hepatitis, alvorlig vaskulitis, aktive centrale nervesystem (CNS) symptomer inklusive cerebrovaskulær ulykke, aneurisme, epilepsi, krampe, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.

• 11. Tidligere historie med følgende hjerte sygdomme eller tilstande:

  1. New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt inden for 12 måneder før screening;
  2. Myokardieinfarkt eller koronar bypass operation inden for 6 måneder før screening;
  3. Tidligere historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklaret besvimelse ikke forårsaget af vasovagal respons eller dehydrering, eller korrigeret QT-interval (QTc) > 480 ms ved screening;
  4. Tidligere historie med alvorlig ikke-iskæmisk kardiomyopati;
  5. Pulmonal arteriel hypertension, inklusive sekundær pulmonal arteriel hypertension, med WHO funktionsklasse > 2;
  6. QTcF > 450 msek for mænd og QTcF > 470 msek for kvinder, baseret på den gennemsnitlige QTcF (QT-interval korrigeret ved Fridericias formel) værdi fra et enkelt EKG eller tre gentagne EKG'er udført med intervaller på mere end 3 minutter.
• 12. Tilstedeværelse af signifikante pulmonale eller kardiale manifestationer (f.eks. pericarditis, pleural effusion) ved screening, som undersøgeren vurderer kan påvirke deltagerens evne til at modtage behandling sikkert eller tolerere behandling.
• 13. Evidens for fremskreden fibrotisk interstitiel lunge sygdom på bryst CT, med den seneste lungefunktionstest visende tvungen vitalkapacitet (FVC) < 40% af forudsagt værdi eller diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) < 30% af forudsagt værdi.
• 14. Tidligere historie med enhver aktiv malignitet eller ondartet tumor inden for 5 år før screening. Undtagelser inkluderer: tidlige stadier tumorer behandlet med radikal terapi (carcinoma in situ eller Stadium I tumor, ikke-ulcerativ primær melanom med dybde < 1 mm og ingen lymfeknude involvering), kutant basalcellecarcinom, kutant planocellulært carcinom, cervical carcinoma in situ, eller duktalt carcinoma in situ i brystet, der har modtaget potentielt kurativ behandling.
• 15. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller bestemt blødningstendens inden for 6 måneder før screening, såsom gastrointestinal blødning, hæmorragisk mavesår, etc.; arvelig eller erhvervet blødnings- og trombosetendens (f.eks. hæmofili, koagulationsdysfunktion, hypersplenisme, etc.); forekomst af arteriovenøse trombotiske hændelser inden for 6 måneder før screening, såsom cerebrovaskulær sygdom (inklusive cerebral blødning, cerebral infarkt, etc.), dyb venetrombose, og/eller lungeemboli.

• 16. Tilstedeværelse af alvorlige underliggende medicinske tilstande ved screening, såsom:

  1. Evidens for ukontrollerede virale, bakterielle, svampe- eller andre infektioner, der kræver systemisk intravenøs behandling;
  2. Åbenlys klinisk evidens for demens eller ændret mental status;
  3. Tidligere historie med enhver anden CNS-sygdom eller neurodegenerativ sygdom, såsom epilepsi, krampe, lammelse, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom eller psykose.

• 17. Positive resultater for en af følgende tests:

  1. Human immundefektvirus (HIV) antistof positiv;
  2. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv; eller hepatitis B kernantistof (HBcAb) positiv med hepatitis B-virus (HBV)-DNA-niveau over den nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) af analysen;
  3. Hepatitis C-virus (HCV) antistof positiv med HCV RNA-niveau over LLOQ af analysen;
  4. Syfilis antistof positiv (eksklusive falsk-positive resultater forårsaget af underliggende sygdomme).
• 18. Positive resultater for cytomegalovirus (CMV) DNA eller Epstein-Barr-virus (EBV) DNA-test.
• 19. Aktiv tuberkulose før screening eller latent tuberkulose ikke modtagende passende behandling.
• 20. Modtagelse af andre undersøgelseslægemidler inden for 4 uger før underskrivning af den informerede samtykkeerklæring (ICF), eller intervallet mellem ICF-underskrivningsdatoen og sidste dosis af det tidligere undersøgelseslægemiddels forsøg stadig er inden for 5 halveringstider for lægemidlet, hvad der er længst.
• 21. Modtagelse af plasmaudskiftningsterapi eller immunadsorptionsterapi inden for 4 uger før lymfodepletionskonditionering.
• 22. Modtagelse af B-celle-målrettet lægemiddelterapi inden for 1 uge før lymfodepletionskonditionering, inklusive men ikke begrænset til rituximab, obinutuzumab, belimumab, telitacicept, etc.
• 23. Modtagelse af tacrolimus, cyclosporin, azathioprin, mycophenolatmofetil, mycophenolsyre, methotrexat, etc., inden for 2 uger før lymfodepletionskonditionering.
• 24. Modtagelse af neonatal Fc-receptor (FcRn) antagonistterapi (f.eks. efgartigimod, etc.) inden for 3 uger før lymfodepletionskonditionering.
• 25. Modtagelse af komplementhæmningsterapi (f.eks. eculizumab, etc.) inden for 3 uger før lymfodepletionskonditionering.
• 26. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 4 uger før lymfodepletionskonditionering.
• 27. Udførelse af større kirurgi inden for 8 uger før screening, eller planlagt kirurgi i undersøgelsesperioden.
• 28. Tidligere historie med organtransplantation.
• 29. Tidligere modtagelse af CAR-T-produktterapi rettet mod ethvert antigen (undtagen GT719-behandling).
• 30. Tilstedeværelse af enhver tilstand, der efter undersøgerens skøn ville forhindre deltageren i at gennemføre hele forsøget, forvirre forsøgsresultater eller gøre forsøgsdeltagelse ikke i deltagerens bedste interesse.
• 31. Tilstedeværelse af donorspecifikke anti-HLA-antistoffer mod GT719-celler.