Une étude clinique évaluant la sécurité et l'efficacité de l'injection de cellules universelles GT719 dans le traitement des maladies rénales à médiation immunitaire

Critères d'inclusion :

• 1. Le participant ou son représentant légal signe volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit, et est disposé et capable de se conformer aux procédures de cette étude.
• 2. Âgé de 18 à 75 ans (inclus) au moment de la signature du consentement éclairé, quel que soit le sexe.
• 3. L'expression positive de CD19 sur les lymphocytes B dans le sang périphérique est confirmée par cytométrie en flux.

• 4. Participants atteints de néphropathie à IgA (NIgA) à haut risque de progression :

  ① Diagnostic pathologique définitif de NIgA confirmé par biopsie rénale (la biopsie rénale doit être réalisée dans les 2 ans précédant le dépistage ou pendant la période de dépistage).

  • Répondre à au moins l'une des exigences suivantes :

    1. Traitement antérieur par glucocorticoïdes, gélules gastro-résistantes de budésonide, immunosuppresseurs (y compris mycophénolate mofétil, cyclophosphamide, ciclosporine, tacrolimus, Tripterygium wilfordii, léflunomide, azathioprine) ou agents biologiques (y compris mais non limité aux anticorps monoclonaux anti-CD20, télitacicept, daratumumab) pendant une durée cumulative d'au moins 3 mois, avec une protéinurie des 24 heures persistante ≥ 0,75 g ou UPCR ≥ 0,75 g/g.
    2. La probabilité prédite d'une baisse de 50 % de la DFGe ou d'une maladie rénale terminale (MRT) dans les 5 ans calculée par l'outil de prédiction international de la NIgA est ≥ 20 %.
    3. Une baisse ≥ 20 % de la DFGe dans les 3 mois.
    4. Biopsie rénale réalisée dans les 6 mois indiquant une lésion C2 selon la classification d'Oxford.
    5. Les patients intolérants au traitement conventionnel et pour lesquels l'investigateur estime que les bénéfices l'emportent sur les risques, avec un consentement éclairé adéquat obtenu, peuvent être considérés pour inclusion.

• 5. Les participants atteints de vascularite associée aux ANCA (VAA) / glomérulonéphrite associée aux ANCA (GAA) doivent répondre aux critères suivants :

  ① Diagnostic de granulomatose avec polyangéite (GPA) ou polyangéite microscopique (PAM) selon les critères de classification ACR/EULAR 2022 pour la vascularite associée aux ANCA.

  ② Anticorps anti-myeloperoxydase (MPO-ANCA) ou anti-protéinase 3 (PR3-ANCA) positifs détectés pendant le dépistage ou lors de tests antérieurs.

  ③ GAA : Disponibilité d'un rapport pathologique de biopsie rénale dans les 2 ans ; si DFGe < 30 mL/min/1,73 m², un rapport pathologique de biopsie rénale obtenu pendant la période de dépistage est requis. Présence de lésions actives selon les critères de classification de Berden 2010 pour la GAA.

  ④ VAA sans atteinte rénale : Score d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) version 3.0 ≥ 3 points, indiquant une vascularite active.

  ⑤ Échec du traitement standard (TS), défini comme l'un des éléments suivants :

  a) Échec à obtenir une rémission après au moins 3 mois de traitement par glucocorticoïdes associés au cyclophosphamide ou au rituximab.

  b) Rechute de la maladie après obtention d'une rémission.

  c) Activité persistante de la maladie malgré la réception du TS pendant au moins 6 mois, y compris glucocorticoïdes, cyclophosphamide, rituximab, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ainsi que d'autres agents biologiques (y compris mais non limité au mépolizumab) ou avacopan.

• 6. Les participants atteints de néphropathie membraneuse (NM) doivent répondre aux critères suivants :

  • Diagnostic pathologique définitif de NM primaire (idiopathique) confirmé par biopsie rénale (la biopsie rénale doit être réalisée dans les 2 ans précédant le dépistage ou pendant la période de dépistage).

    ① Titre élevé d'anticorps sériques anti-PLA2R détecté pendant le dépistage ou lors de tests antérieurs, ou coloration positive de l'antigène PLA2R dans le tissu rénal.

    ② DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m².

    ③ Répondre aux critères de NM à haut risque ou rechute/réfractaire : c) Patients à haut risque, définis comme répondant à l'un des critères suivants : DFGe normal, protéinurie > 3,5 g/24h, réduction < 50 % de la protéinurie après 6 mois de traitement par IEC/ARA2, et albumine sérique < 25 g/L ou anticorps anti-PLA2R > 50 RU/mL.

DFGe < 60 mL/min/1,73 m² et/ou protéinurie > 8 g/24h pendant plus de 6 mois.

d) Patients en rechute/réfractaires : Patients en rechute : Définis comme ayant obtenu une rémission complète ou partielle avec un traitement TS antérieur, suivie d'une récurrence de la protéinurie ≥ 3,5 g/24h.

Patients réfractaires : Définis comme réfractaires au traitement TS antérieur (protéinurie persistante ≥ 3,5 g/24h avec < 50 % de réduction par rapport à la valeur initiale).

• 7. Participants atteints de podocytopathie réfractaire :

  ① Diagnostic pathologique de maladie des lésions minimes (MLM) ou sclérose segmentaire et focale (SSF) confirmé par biopsie rénale (la biopsie rénale doit être réalisée dans les 2 ans précédant le dépistage ou pendant la période de dépistage).

  ② Répondre à au moins l'une des exigences suivantes :

  1. Diagnostic antérieur de syndrome néphrotique cortico-résistant (SNCR) : protéinurie des 24 heures > 3 g ou UPCR ≥ 3,5 g/g, albumine sérique < 30 g/L, échec à obtenir une rémission complète après 4 semaines de traitement par glucocorticoïdes à dose standard.
  2. Diagnostic antérieur de syndrome néphrotique cortico-dépendant (SNCD) : Rémission possible avec traitement par glucocorticoïdes, mais rechute dans les 2 semaines suivant la diminution ou l'arrêt des glucocorticoïdes, ou deux rechutes consécutives pendant la diminution des glucocorticoïdes.
  3. Diagnostic antérieur de syndrome néphrotique à rechutes fréquentes (SNRF) : ≥ 3 rechutes dans l'année ou ≥ 2 rechutes dans les 6 mois après obtention d'une rémission complète avec traitement par glucocorticoïdes.
  4. Traitement antérieur par un immunosuppresseur (y compris ciclosporine A, tacrolimus, mycophénolate mofétil, cyclophosphamide) ou agent biologique (y compris mais non limité aux anticorps monoclonaux anti-CD20, télitacicept, daratumumab) pendant ≥ 6 mois sans obtenir de rémission ou avec intolérance.
  5. Échec à obtenir une rémission dans les 6 mois suivant un traitement adéquat par un immunosuppresseur ou agent biologique, mais l'investigateur juge que les bénéfices l'emportent sur les risques et le patient a fourni un consentement éclairé complet, le patient peut être considéré pour inclusion.

• 8. Participants atteints de glomérulonéphrite proliférative avec dépôts d'immunoglobulines monoclonales (GPDIM) :

  • Diagnostic pathologique définitif de GPDIM confirmé par biopsie rénale (la biopsie rénale doit être réalisée dans les 3 ans précédant le dépistage ou pendant la période de dépistage).

    • Répondre à au moins l'une des exigences suivantes :

Protéinurie des 24 heures persistante ≥ 1 g ou UPCR ≥ 1 g/g malgré un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou bloqueur du récepteur de l'angiotensine (ARA2) pendant au moins 4 semaines.

DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m² avec déclin progressif (baisse ≥ 20 % de la DFGe) dans les 6-12 derniers mois.

Développement d'un syndrome néphrotique ou d'une protéinurie dans la fourchette néphrotique (protéinurie des 24 heures ≥ 3 g ou UPCR ≥ 3 g/g) sans rémission stable avec un traitement par glucocorticoïdes à court terme.

② Exclusion des hémopathies malignes (leucémie, lymphome, myélome multiple, amylose systémique à chaînes légères) par ponction et biopsie de moelle osseuse (la ponction de moelle osseuse doit être réalisée dans les 6 mois précédant le dépistage ou pendant la période de dépistage).

• 9. Les résultats des tests de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants (à l'exclusion des indicateurs liés à la maladie étudiée) :

  1. Numération des neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/L ;
  2. Hémoglobine ≥ 80 g/L ; Numération plaquettaire ≥ 50 × 10⁹/L ;
  3. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN) ; Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN ; Bilirubine totale (BT) < 2 × LSN (pour les participants atteints du syndrome de Gilbert, bilirubine directe (BD) ≤ 1,5 × LSN) ;
  4. Taux de clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min ; (sauf pour la glomérulonéphrite anti-GBM, GAA associée aux ANCA) ;
  5. Temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × LSN ; Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN ;
  6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % diagnostiquée par échocardiographie.
  7. Fonction pulmonaire : Définie comme une dyspnée ≤ grade 1 CTCAE et une saturation en oxygène (SpO₂) ≥ 92 % au repos en respirant l'air ambiant (mesurée par oxymétrie de pouls).

• 10. Les participantes en âge de procréer doivent :

  a. Avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique β-hCG au dépistage, confirmé par l'investigateur ; b. Accepter d'éviter l'allaitement pendant la participation à l'étude jusqu'à au moins 1 an après la perfusion de cellules GT719 ou jusqu'à ce que les cellules GT719 ne soient plus détectées par deux tests consécutifs de cytométrie en flux, selon la date la plus tardive.

• 11. Les participants masculins ayant des partenaires sexuels et les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces (par exemple, pilules contraceptives, dispositifs intra-utérins ou préservatifs) à partir du dépistage jusqu'à au moins 1 an après la perfusion de cellules GT719 ou jusqu'à ce que les cellules GT719 ne soient plus détectées par deux tests consécutifs de cytométrie en flux, selon la date la plus tardive. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser des préservatifs lors des contacts sexuels avec des femmes enceintes ou en âge de procréer pendant au moins 1 an après la perfusion de cellules GT719, même après une vasectomie réussie.

Critères d'exclusion :

• 1. Participants atteints de néphropathie à IgA (NIgA) à haut risque de progression :

  a. NIgA secondaire (par exemple, associée à une infection active par l'hépatite B/hépatite C, VIH, etc.).

• 2. Participants atteints de vascularite associée aux ANCA (VAA) / glomérulonéphrite associée aux ANCA (GAA) :

  1. VAA/GAA induite par des médicaments ou secondaire.
  2. Hémorragie alvéolaire nécessitant une assistance par ventilation mécanique invasive au dépistage.

• 3. Participants atteints de néphropathie membraneuse (NM) :

  a. Néphropathie membraneuse secondaire.

• 4. Participants atteints de podocytopathie réfractaire :

  a. Podocytopathie héréditaire et sclérose segmentaire et focale (SSF) secondaire.

• 5. Participants atteints de glomérulonéphrite proliférative avec dépôts d'immunoglobulines monoclonales (GPDIM) :

  1. Dépôts monoclonaux causés par une néphropathie secondaire (par exemple, ceux diagnostiqués avec un myélome multiple ou une maladie lymphoplasmocytaire systémique sévère nécessitant un traitement oncologique immédiat).

Pour tous les participants :

• 6. Antécédent de réaction d'hypersensibilité sévère ou d'allergie.
• 7. Contre-indication ou hypersensibilité à la fludarabine, au cyclophosphamide ou à tout composant du produit à l'étude.
• 8. Actuellement sous traitement de suppléance rénale ou nécessitant un traitement de suppléance rénale pendant la période d'étude.
• 9. Glomérulonéphrite rapidement progressive non liée à la VAA/GAA, maladie anti-GBM, NM, néphrite post-streptococcique aiguë (NPSA) ou maladie rénale liée aux IgG4 (MRL-IgG4), définie comme une baisse ≥ 50 % de la DFGe dans les 3 mois suivant le diagnostic.
• 10. Antécédent d'autres affections sévères non contrôlées non directement liées à la maladie étudiée avant le dépistage, telles qu'anémie hémolytique sévère, purpura thrombopénique immunologique sévère, agranulocytose sévère, lésion myocardique sévère, pneumonie sévère ou hémorragie pulmonaire, hépatite sévère, vascularite sévère, symptômes actifs du système nerveux central (SNC) incluant accident vasculaire cérébral, anévrisme, épilepsie, convulsion, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale sévère, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome cérébral organique ou psychose.

• 11. Antécédent des maladies ou affections cardiaques suivantes :

  1. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) dans les 12 mois précédant le dépistage ;
  2. Infarctus du myocarde ou pontage aorto-coronarien dans les 6 mois précédant le dépistage ;
  3. Antécédent d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée non causée par une réponse vasovagale ou une déshydratation, ou intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms au dépistage ;
  4. Antécédent de cardiomyopathie non ischémique sévère ;
  5. Hypertension artérielle pulmonaire, y compris l'hypertension artérielle pulmonaire secondaire, avec classe fonctionnelle OMS > 2 ;
  6. QTcF > 450 msec chez les hommes et QTcF > 470 msec chez les femmes, basé sur la valeur moyenne de QTcF (intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia) provenant d'un seul ECG ou de trois ECG répétés réalisés à des intervalles de plus de 3 minutes.
• 12. Présence de manifestations pulmonaires ou cardiaques significatives (par exemple, péricardite, épanchement pleural) au dépistage, que l'investigateur estime pouvoir affecter la capacité du participant à recevoir le traitement en toute sécurité ou à tolérer le traitement.
• 13. Preuve de maladie pulmonaire interstitielle fibrosante avancée sur le scanner thoracique, avec le dernier test de fonction pulmonaire montrant une capacité vitale forcée (CVF) < 40 % de la valeur prédite ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) < 30 % de la valeur prédite.
• 14. Antécédent de toute malignité active ou tumeur maligne dans les 5 ans précédant le dépistage. Exceptions : tumeurs de stade précoce traitées par thérapie radicale (carcinome in situ ou tumeur de stade I, mélanome primaire non ulcéré avec profondeur < 1 mm et sans atteinte ganglionnaire), carcinome basocellulaire cutané, carcinome spinocellulaire cutané, carcinome in situ du col de l'utérus ou carcinome canalaire in situ du sein ayant reçu un traitement potentiellement curatif.
• 15. Symptômes de saignement cliniquement significatifs ou tendance hémorragique définie dans les 6 mois précédant le dépistage, tels que saignement gastro-intestinal, ulcère gastrique hémorragique, etc. ; tendance hémorragique et thrombogénique héréditaire ou acquise (par exemple, hémophilie, trouble de la coagulation, hypersplénisme, etc.) ; survenue d'événements thrombotiques artério-veineux dans les 6 mois précédant le dépistage, tels que maladie cérébrovasculaire (incluant hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, etc.), thrombose veineuse profonde et/ou embolie pulmonaire.

• 16. Présence d'affections médicales sous-jacentes sévères au dépistage, telles que :

  1. Preuve d'infections virales, bactériennes, fongiques ou autres non contrôlées nécessitant un traitement systémique intraveineux ;
  2. Preuve clinique évidente de démence ou d'altération de l'état mental ;
  3. Antécédent de toute autre maladie du SNC ou maladie neurodégénérative, telle qu'épilepsie, convulsion, paralysie, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale sévère, démence, maladie de Parkinson ou psychose.

• 17. Résultats positifs pour l'un des tests suivants :

  1. Anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif ;
  2. Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ; ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) positif avec un niveau d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) supérieur à la limite inférieure de quantification (LIQ) du test ;
  3. Anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) positif avec un niveau d'ARN du VHC supérieur à la LIQ du test ;
  4. Anticorps anti-syphilis positif (à l'exclusion des résultats faussement positifs causés par des maladies sous-jacentes).
• 18. Résultats positifs pour l'ADN du cytomégalovirus (CMV) ou l'ADN du virus d'Epstein-Barr (EBV).
• 19. Tuberculose active avant le dépistage ou tuberculose latente ne recevant pas de traitement approprié.
• 20. Administration d'autres médicaments à l'étude dans les 4 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE), ou l'intervalle entre la date de signature du FCE et la dernière dose de l'essai précédent du médicament à l'étude est toujours dans les 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus longue.
• 21. Administration d'une thérapie par échange plasmatique ou d'une thérapie par immunoadsorption dans les 4 semaines précédant la conditionnement de lymphodéplétion.
• 22. Administration d'une thérapie médicamenteuse ciblant les lymphocytes B dans la semaine précédant le conditionnement de lymphodéplétion, y compris mais non limitée au rituximab, obinutuzumab, belimumab, télitacicept, etc.
• 23. Administration de tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, acide mycophénolique, méthotrexate, etc., dans les 2 semaines précédant le conditionnement de lymphodéplétion.
• 24. Administration d'une thérapie par antagoniste du récepteur Fc néonatal (FcRn) (par exemple, efgartigimod, etc.) dans les 3 semaines précédant le conditionnement de lymphodéplétion.
• 25. Administration d'une thérapie par inhibition du complément (par exemple, éculizumab, etc.) dans les 3 semaines précédant le conditionnement de lymphodéplétion.
• 26. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le conditionnement de lymphodéplétion.
• 27. Réalisation d'une chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant le dépistage, ou chirurgie planifiée pendant la période d'étude.
• 28. Antécédent de transplantation d'organe.
• 29. Administration antérieure d'une thérapie par produit CAR-T ciblant n'importe quel antigène (à l'exception du traitement GT719).
• 30. Présence de toute condition qui, selon le jugement de l'investigateur, empêcherait le participant de terminer l'essai entier, brouillerait les résultats de l'essai ou rendrait la participation à l'essai contraire à l'intérêt supérieur du participant.
• 31. Présence d'anticorps anti-HLA spécifiques du donneur contre les cellules GT719.