Klinická studie hodnotící bezpečnost a účinnost univerzální buněčné injekce GT719 při léčbě imunitně zprostředkovaných onemocnění ledvin

Kritéria pro zařazení:

• 1. Účastník nebo jeho zákonný zástupce dobrovolně podepíše písemný informovaný souhlas a je ochoten a schopen dodržovat postupy této studie.
• 2. Věk 18 až 75 let (včetně) v době podepsání informovaného souhlasu, bez ohledu na pohlaví.
• 3. Pozitivní exprese CD19 na B buňkách v periferní krvi je potvrzena průtokovou cytometrií.

• 4. Účastníci s IgA nefropatií (IgAN) s vysokým rizikem progrese:

  ① Definitivní patologická diagnóza IgAN potvrzená renální biopsií (renální biopsie musí být provedena do 2 let před screeningem nebo během screeningového období).

  • Splňují alespoň jednu z následujících podmínek:

    1. Předchozí léčba glukokortikoidy, budesonidovými enterosolventními kapslemi, imunosupresivy (včetně mykofenolát mofetilu, cyklofosfamidu, cyklosporinu, takrolimu, Tripterygium wilfordii, leflunomidu, azathioprinu) nebo biologickými léčivy (včetně, ale ne omezeno na, anti-CD20 monoklonální protilátky, telitacicept, daratumumab) po kumulativní dobu alespoň 3 měsíců, s perzistujícím 24hodinovým močovým proteinem ≥ 0,75 g nebo UPCR ≥ 0,75 g/g.
    2. Predikovaná pravděpodobnost 50% poklesu eGFR nebo terminálního stadia onemocnění ledvin (ESRD) do 5 let vypočtená mezinárodním predikčním nástrojem pro IgAN je ≥ 20 %.
    3. Pokles eGFR ≥ 20 % během 3 měsíců.
    4. Renální biopsie provedená do 6 měsíců ukazuje Oxfordskou klasifikaci léze C2.
    5. Pacienti, kteří jsou intolerantní k konvenční léčbě a u kterých vyšetřovatel posoudí, že přínosy převažují nad riziky, s dostatečným informovaným souhlasem, mohou být zváženi pro zařazení.

• 5. Účastníci s ANCA-asociovanou vaskulitidou (AAV)/ANCA-asociovanou glomerulonefritidou (AAGN) musí splňovat následující kritéria:

  ① Diagnóza granulomatózy s polyangiitidou (GPA) nebo mikroskopické polyangiitidy (MPA) podle klasifikačních kritérií ACR/EULAR pro ANCA-asociovanou vaskulitidu z roku 2022.

  ② Pozitivní protilátka anti-myeloperoxidáza (MPO-ANCA) nebo anti-proteináza 3 (PR3-ANCA) detekovaná během screeningu nebo v předchozích testech.

  ③ AAGN: Dostupnost patologické zprávy z renální biopsie do 2 let; pokud eGFR < 30 mL/min/1,73 m², je vyžadována patologická zpráva z renální biopsie získaná během screeningového období. Přítomnost aktivních lézí podle klasifikačních kritérií Berden pro AAGN z roku 2010.

  ④ AAV bez postižení ledvin: Skóre aktivity vaskulitidy Birmingham (BVAS) verze 3.0 ≥ 3 body, indikující aktivní vaskulitidu.

  ⑤ Selhání standardní péče (SOC), definované jako některá z následujících:

  a) Nedosažení remise po alespoň 3 měsících léčby glukokortikoidy v kombinaci s cyklofosfamidem nebo rituximabem.

  b) Recidiva onemocnění po dosažení remise.

  c) Perzistující aktivita onemocnění navzdory přijímání SOC po dobu alespoň 6 měsíců, včetně glukokortikoidů, cyklofosfamidu, rituximabu, azathioprinu, mykofenolát mofetilu, metotrexátu, leflunomidu, takrolimu, cyklosporinu, jakož i dalších biologických léčiv (včetně, ale ne omezeno na, mepolizumab) nebo avacopanu.

• 6. Účastníci s membranózní nefropatií (MN) musí splňovat následující kritéria:

  • Definitivní patologická diagnóza primární (idiopatické) MN potvrzená renální biopsií (renální biopsie musí být provedena do 2 let před screeningem nebo během screeningového období).

    ① Zvýšený titr sérových protilátek anti-PLA2R detekovaný během screeningu nebo v předchozích testech, nebo pozitivní barvení antigenu PLA2R v renální tkáni.

    ② eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m².

    ③ Splnění kritérií pro vysokorizikovou nebo relabující/refrakterní MN: c) Vysokorizikoví pacienti, definováni jako splňující kteroukoli z následujících: Normální eGFR, močový protein > 3,5 g/24h, < 50% redukce močového proteinu po 6 měsících léčby ACEI/ARB a sérový albumin < 25 g/L nebo anti-PLA2R protilátka > 50 RU/mL.

eGFR < 60 mL/min/1,73 m² a/nebo močový protein > 8 g/24h po dobu více než 6 měsíců.

d) Relabující/refrakterní pacienti: Relabující pacienti: Definováni jako dosažení kompletní nebo parciální remise předchozí SOC léčbou, následované recidivou močového proteinu ≥ 3,5 g/24h.

Refrakterní pacienti: Definováni jako refrakterní k předchozí SOC léčbě (perzistující močový protein ≥ 3,5 g/24h s < 50% redukcí ve srovnání s výchozí hodnotou).

• 7. Účastníci s refrakterní podocytopatií:

  ① Patologická diagnóza minimální změny glomerulonefritidy (MCD) nebo fokální segmentální glomerulosklerózy (FSGS) potvrzená renální biopsií (renální biopsie musí být provedena do 2 let před screeningem nebo během screeningového období).

  ② Splňují alespoň jednu z následujících podmínek:

  1. Předchozí diagnóza steroid-rezistentního nefrotického syndromu (SRNS): 24hodinový močový protein > 3 g nebo UPCR ≥ 3,5 g/g, sérový albumin < 30 g/L, nedosažení kompletní remise po 4 týdnech léčby standardní dávkou glukokortikoidů.
  2. Předchozí diagnóza steroid-dependentního nefrotického syndromu (SDNS): Remise dosažitelná léčbou glukokortikoidy, ale relaps do 2 týdnů po snížení dávky nebo vysazení glukokortikoidů, nebo dvě po sobě jdoucí relapsy během snižování dávky glukokortikoidů.
  3. Předchozí diagnóza často relabujícího nefrotického syndromu (FRNS): ≥ 3 relapsy během 1 roku nebo ≥ 2 relapsy během 6 měsíců po dosažení kompletní remise léčbou glukokortikoidy.
  4. Předchozí léčba jedním imunosupresivem (včetně cyklosporinu A, takrolimu, mykofenolát mofetilu, cyklofosfamidu) nebo biologickým léčivem (včetně, ale ne omezeno na, anti-CD20 monoklonální protilátky, telitacicept, daratumumab) po dobu ≥ 6 měsíců bez dosažení remise nebo s intolerancí.
  5. Nedosažení remise do 6 měsíců adekvátní léčby jedním imunosupresivem nebo biologickým léčivem, ale vyšetřovatel posoudí, že přínosy převažují nad riziky a pacient poskytl plný informovaný souhlas, pacient může být zvážen pro zařazení.

• 8. Účastníci s proliferativní glomerulonefritidou s monoklonální depozicí imunoglobulinů (PGNMID):

  • Definitivní patologická diagnóza PGNMID potvrzená renální biopsií (renální biopsie musí být provedena do 3 let před screeningem nebo během screeningového období).

    • Splňují alespoň jednu z následujících podmínek:

Perzistující 24hodinový močový protein ≥ 1 g nebo UPCR ≥ 1 g/g navzdory léčbě inhibitorem angiotensin-konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátorem angiotensinového receptoru (ARB) po dobu alespoň 4 týdnů.

eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m² s progresivním poklesem (≥ 20% pokles eGFR) během posledních 6-12 měsíců.

Rozvoj nefrotického syndromu nebo proteinurie v nefrotickém rozsahu (24hodinový močový protein ≥ 3 g nebo UPCR ≥ 3 g/g) bez stabilní remise při krátkodobé léčbě glukokortikoidy.

② Vyloučení hematologických malignit (leukémie, lymfom, mnohočetný myelom, systémová amyloidóza lehkých řetězců) aspirací a biopsií kostní dřeně (aspirace kostní dřeně musí být provedena do 6 měsíců před screeningem nebo během screeningového období).

• 9. Výsledky screeningových laboratorních testů musí splňovat následující kritéria (kromě ukazatelů souvisejících se studovaným onemocněním):

  1. Počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  2. Hemoglobin ≥ 80 g/L; Počet trombocytů ≥ 50 × 10⁹/L;
  3. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × horní hranice normálu (ULN); Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN; Celkový bilirubin (TBIL) < 2 × ULN (pro účastníky s Gilbertovým syndromem, přímý bilirubin (DBIL) ≤ 1,5 × ULN);
  4. Clearance kreatininu ≥ 30 mL/min; (kromě anti-GBM glomerulonefritidy, AAV/ANCA-asociované glomerulonefritidy);
  5. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  6. Leuková ejekční frakce (LVEF) ≥ 50 % diagnostikovaná echokardiografií.
  7. Plicní funkce: Definováno jako dušnost ≤ CTCAE stupeň 1 a saturace kyslíkem (SpO₂) ≥ 92 % v klidu při dýchání vzduchu v místnosti (měřeno pulzní oxymetrií).

• 10. Ženské účastnice s reprodukčním potenciálem musí:

  a. Mít negativní výsledek těhotenského testu na sérový β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) při screeningu, potvrzený vyšetřovatelem; b. Souhlasit s vyhýbáním se kojení během účasti ve studii až alespoň 1 rok po infuzi buněk GT719 nebo dokud nejsou buňky GT719 detekovány dvěma po sobě jdoucími testy průtokové cytometrie, podle toho, co nastane později.

• 11. Mužští účastníci s sexuálními partnery a ženské účastnice s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod (např. antikoncepční pilulky, nitroděložní tělíska nebo kondomy) od screeningu až alespoň 1 rok po infuzi buněk GT719 nebo dokud nejsou buňky GT719 detekovány dvěma po sobě jdoucími testy průtokové cytometrie, podle toho, co nastane později. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním kondomů během sexuálního styku s těhotnými ženami nebo ženami s reprodukčním potenciálem po dobu alespoň 1 roku po infuzi buněk GT719, i po úspěšné vasektomii.

Kritéria pro vyloučení:

• 1. Účastníci s IgA nefropatií (IgAN) s vysokým rizikem progrese:

  a. Sekundární IgAN (např. asociovaná s aktivní infekcí hepatitidou B/hepatitidou C, HIV, atd.).

• 2. Účastníci s ANCA-asociovanou vaskulitidou (AAV)/ANCA-asociovanou glomerulonefritidou (AAGN):

  1. Léky indukovaná nebo sekundární AAV/AAGN.
  2. Alveolární krvácení vyžadující podporu invazivní mechanické ventilace při screeningu.

• 3. Účastníci s membranózní nefropatií (MN):

  a. Sekundární membranózní nefropatie.

• 4. Účastníci s refrakterní podocytopatií:

  a. Dědičná podocytopatie a sekundární fokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS).

• 5. Účastníci s proliferativní glomerulonefritidou s monoklonální depozicí imunoglobulinů (PGNMID):

  1. Monoklonální depozice způsobená sekundární nefropatií (např. u těch, kteří jsou diagnostikováni s mnohočetným myelomem nebo závažným systémovým lymfoplazmocytárním onemocněním vyžadujícím okamžitou onkologickou léčbu).

Pro všechny účastníky:

• 6. Anamnéza závažné hypersenzitivní reakce nebo alergie.
• 7. Kontraindikace nebo přecitlivělost na fludarabin, cyklofosfamid nebo jakoukoli složku zkoumaného přípravku.
• 8. V současné době podstupující náhradní léčbu ledvin nebo očekávaná potřeba náhradní léčby ledvin během studie.
• 9. Rychle progredující glomerulonefritida nesouvisející s AAV/AAGN, anti-GBM onemocněním, MN, akutní post-streptokokovou nefritidou (APSN) nebo IgG4-asociovaným onemocněním ledvin (IgG4-RKD), definovaná jako pokles eGFR ≥ 50 % do 3 měsíců od diagnózy.
• 10. Anamnéza jiných nekontrolovaných závažných stavů přímo nesouvisejících se studovaným onemocněním před screeningem, jako je závažná hemolytická anémie, závažná imunitní trombocytopenická purpura, závažná agranulocytóza, závažné poškození myokardu, závažná pneumonie nebo plicní krvácení, závažná hepatitida, závažná vaskulitida, aktivní příznaky centrálního nervového systému (CNS) včetně cerebrovaskulární příhody, aneuryzmatu, epilepsie, křečí, afázie, cévní mozkové příhody, závažného poranění mozku, demence, Parkinsonovy choroby, onemocnění mozečku, organického mozkového syndromu nebo psychózy.

• 11. Anamnéza následujících srdečních onemocnění nebo stavů:

  1. Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV do 12 měsíců před screeningem;
  2. Infarkt myokardu nebo koronární bypass do 6 měsíců před screeningem;
  3. Anamnéza klinicky významné komorové arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy nezpůsobené vazovagální reakcí nebo dehydratací, nebo korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms při screeningu;
  4. Anamnéza závažné neischemické kardiomyopatie;
  5. Plicní arteriální hypertenze, včetně sekundární plicní arteriální hypertenze, s funkční třídou WHO > 2;
  6. QTcF > 450 msec u mužů a QTcF > 470 msec u žen, na základě průměrné hodnoty QTcF (QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem) z jediného EKG nebo tří opakovaných EKG provedených v intervalech delších než 3 minuty.
• 12. Přítomnost významných plicních nebo srdečních projevů (např. perikarditida, pleurální výpotek) při screeningu, které vyšetřovatel posoudí, že mohou ovlivnit schopnost účastníka bezpečně přijímat léčbu nebo tolerovat léčbu.
• 13. Důkaz pokročilého fibrotického intersticiálního plicního onemocnění na CT hrudníku, s nejnovějším testem plicních funkcí ukazujícím nucenou vitální kapacitu (FVC) < 40 % predikované hodnoty nebo difuzní kapacitu plic pro oxid uhelnatý (DLCO) < 30 % predikované hodnoty.
• 14. Anamnéza jakéhokoli aktivního maligního onemocnění nebo maligního tumoru do 5 let před screeningem. Výjimky zahrnují: časná stadia tumorů léčená radikální terapií (karcinom in situ nebo nádor stadia I, neulcerující primární melanom s hloubkou < 1 mm a bez postižení lymfatických uzlin), karcinom bazálních buněk kůže, spinocelulární karcinom kůže, karcinom děložního hrdla in situ nebo duktální karcinom in situ prsu, který byl léčen potenciálně kurativní léčbou.
• 15. Klinicky významné krvácivé příznaky nebo definitivní krvácivá tendence do 6 měsíců před screeningem, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed, atd.; dědičná nebo získaná krvácivá a trombofilní tendence (např. hemofilie, koagulační dysfunkce, hypersplenismus, atd.); výskyt arteriovenózních trombembolických příhod do 6 měsíců před screeningem, jako je cerebrovaskulární onemocnění (včetně mozkového krvácení, mozkového infarktu, atd.), hluboká žilní trombóza a/nebo plicní embolie.

• 16. Přítomnost závažných základních zdravotních stavů při screeningu, jako jsou:

  1. Důkaz nekontrolované virové, bakteriální, plísňové nebo jiné infekce vyžadující systémovou intravenózní léčbu;
  2. Zjevný klinický důkaz demence nebo změněného mentálního stavu;
  3. Anamnéza jakéhokoli jiného onemocnění CNS nebo neurodegenerativního onemocnění, jako je epilepsie, křeče, paralýza, afázie, cévní mozková příhoda, závažné poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba nebo psychóza.

• 17. Pozitivní výsledky kterékoli z následujících testů:

  1. Pozitivní protilátka proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV);
  2. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg); nebo pozitivní protilátka proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s hladinou DNA viru hepatitidy B (HBV) nad dolní mezí kvantifikace (LLOQ) testu;
  3. Pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) s hladinou RNA HCV nad LLOQ testu;
  4. Pozitivní protilátka proti syfilis (kromě falešně pozitivních výsledků způsobených základním onemocněním).
• 18. Pozitivní výsledky testu DNA cytomegaloviru (CMV) nebo DNA Epstein-Barrového viru (EBV).
• 19. Aktivní tuberkulóza před screeningem nebo latentní tuberkulóza bez vhodné léčby.
• 20. Příjem jiných zkoumaných léků do 4 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu (ICF), nebo interval mezi datem podpisu ICF a poslední dávkou předchozího zkoumaného léčiva je stále v rámci 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší.
• 21. Příjem terapie plazmaferézou nebo imunoadsorpcí do 4 týdnů před lymfodepleční kondicionací.
• 22. Příjem terapie léky cílenými na B buňky do 1 týdne před lymfodepleční kondicionací, včetně, ale ne omezeno na, rituximab, obinutuzumab, belimumab, telitacicept, atd.
• 23. Příjem takrolimu, cyklosporinu, azathioprinu, mykofenolát mofetilu, mykofenolové kyseliny, metotrexátu, atd., do 2 týdnů před lymfodepleční kondicionací.
• 24. Příjem antagonisty neonatálního Fc receptoru (FcRn) (např. efgartigimod, atd.) do 3 týdnů před lymfodepleční kondicionací.
• 25. Příjem terapie inhibicí komplementu (např. ekulizumab, atd.) do 3 týdnů před lymfodepleční kondicionací.
• 26. Příjem živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před lymfodepleční kondicionací.
• 27. Provedení větší chirurgické operace do 8 týdnů před screeningem, nebo plánovaná operace během studie.
• 28. Anamnéza transplantace orgánu.
• 29. Předchozí příjem terapie CAR-T produktem cíleným na jakýkoli antigen (kromě léčby GT719).
• 30. Přítomnost jakéhokoli stavu, který by podle posouzení vyšetřovatele zabránil účastníkovi dokončit celou studii, zkreslil výsledky studie nebo činil účast ve studii nevhodnou v nejlepším zájmu účastníka.
• 31. Přítomnost donor-specifických anti-HLA protilátek proti buňkám GT719.