NTRK遺伝子異常を有する局所進行性または転移性固形腫瘍を有する成人被験者におけるCG001419錠剤の第1/2相試験
NTRK遺伝子融合、変異、または増幅／過剰発現を有する局所進行／転移性固形腫瘍の成人患者におけるCG001419錠の安全性、忍容性、薬物動態、および予備的有効性を評価する第1/2相、非盲検、多施設共同研究
この臨床試験の目的は、薬剤CG001419の安全性について学ぶことです。また、薬剤CG001419が、NTRK遺伝子融合、NTRK遺伝子点変異、およびNTRK遺伝子増幅または過剰発現を有する局所進行性/転移性成人固形腫瘍の治療に有効かどうかも学びます。
主な質問は以下の通りです：
フェーズ1：局所進行性/転移性固形腫瘍を有する成人被験者に経口投与されるCG001419の最大耐用量（MTD）および/またはフェーズ2推奨用量（RP2D）を決定すること。CG001419の安全性および忍容性プロファイルを確立すること。
フェーズ2：発がん性NTRK融合、変異、増幅、または過剰発現を有する局所進行性または転移性固形腫瘍を有する成人被験者におけるCG001419の有効性を評価すること。
参加者は、疾患進行までCG001419による治療を受けることになります。
調査の概要
詳細な説明
これは、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する対象者において、CG001419を単剤経口投与した場合の安全性、忍容性、薬物動態（PK）、および予備的抗腫瘍効果を評価するために設計された、オープンラベル、多施設共同、初回ヒト（FIH）臨床試験です。 この試験は、用量設定相（用量漸増および用量拡大を含む）と適応拡大相の2つの部分から構成されており、試験デザイン図に詳細が示されています。 用量設定相および適応拡大相の両方には、スクリーニング期間（-28日目から-1日目）と治療期間（試験薬投与の1日目から開始し、疾患の進行、耐えられない毒性の発現、新たな抗腫瘍療法の開始、フォローアップ不能、インフォームドコンセントの撤回、死亡、またはスポンサーによる中止のうち最も早く発生した事象まで継続）が含まれます。 この試験には、標準治療が無効であった、または標準治療が適さない局所進行性または転移性固形腫瘍を有する成人対象者が登録されます。
用量漸増相では、NTRK遺伝子/TRKタンパク質の状態に関する要件はありませんが、発癌性NTRK/TRK変異を有する腫瘍が優先されます。
用量拡大相および適応拡大相では、発癌性NTRK/TRK変異を有する腫瘍（腫瘍組織または末梢血の中央検査機関による検査で確認されたもの）が登録されます。 適応拡大相では、標準治療が無効であった、または標準治療が適さない局所進行性または転移性固形腫瘍を有する成人対象者を、NTRK/TRK変異の状態およびTRKチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）への事前曝露に基づいて、4つの異なるコホートのいずれかに割り当てます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Xiangyu Jin, MS
- 電話番号：+86 13858065096
- メール：xiangyu.jin@cullgen.com
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Qiao Yi
- メール：qiao.yi@cullgen.com
研究場所
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Beijing、中国
- 募集
- The Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
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コンタクト：
- Ning Li, doctor
- 電話番号：86-10-87788713
- メール：lining@cicams.ac.cn
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Chengdu、中国
- 募集
- West China Hospital of Sichuan University
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コンタクト：
- Yu Jiang
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Guangzhou、中国
- 募集
- Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University
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コンタクト：
- Yaping Yang
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Hangzhou、中国
- 募集
- Zhejiang Provincial Cancer Hospital
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コンタクト：
- Meiyu Fang
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Hangzhou、中国
- 募集
- The Sir Run Run Shaw Hospital, Affiliated to Zhejiang University School of Medicine
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コンタクト：
- Yong Fang
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Taiyuan、中国
- 募集
- Shanxi Provincial Cancer Hospital
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コンタクト：
- Xin Wang
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
- インフォームド・コンセント書類に署名する時点で年齢が18歳以上であり、性別は問わない。
- 推定生存期間が3ヶ月以上であること。
- 組織学的または細胞学的に確認された、切除不能な局所進行性または転移性固形腫瘍であり、標準治療が失敗した、不耐容である、または利用可能な標準治療がないもの。
- 用量漸増期：NTRK/TRK状態の検査は必須ではないが、腫瘍に発癌性NTRK/TRK変異を有する患者を優先的に登録する。
用量拡大期および適応拡大期：腫瘍組織または末梢血検査によって確認された発癌性NTRK/TRK変異の確認を条件として登録資格がある。 適応拡大期では、被験者を以下の3つのコホートに登録し、それぞれの登録基準は以下の通りである：
コホート1：確認された発癌性NTRK融合を有し、以前にエントレクチニブ、ラロトレクチニブ、および/または他の選択的TRK-TKIによる治療を受けていない被験者。
コホート2：確認された発癌性NTRK融合を有し、エントレクチニブ、ラロトレクチニブ、および/または他の選択的TRK-TKIによる治療に失敗した経験がある被験者。
コホート3：確認された非融合NTRK変異（点変異、遺伝子増幅、またはTRKタンパク質過剰発現を含む）を有し、以前のTRK-TKI治療の有無にかかわらず、パン-TRK免疫組織化学（IHC）検査が陽性である被験者。
注記：1）NTRK点変異には、一塩基多型（SNV）および挿入・欠失（InDel）が含まれる。
2）パン-TRK IHC陽性は、背景よりも強い染色を示す腫瘍細胞が1％以上（強度≧1+）と定義される。
3）NTRK遺伝子増幅は、DNAコピー数≧4かつパン-TRK IHC陽性と定義される。TRKタンパク質過剰発現は、腫瘍細胞の5％以上でパン-TRK IHC染色≧2+と定義される。
4）TRKタンパク質の過剰発現は、パン-TRKタンパク質免疫組織化学染色≧2+を示す腫瘍細胞が5％以上と定義される。- RECIST v1.1に従って、少なくとも1つの測定可能な標的病変を有すること。
（肝細胞癌（HCC）患者については、mRECIST v1.1を使用すること。原発性中枢神経系（CNS）腫瘍または脳転移患者については、RANO基準を使用してもよい。）
用量探索期には、評価可能だが測定不能な病変も許容される。 - 原発性CNS腫瘍または脳転移を有する被験者は、前治療後少なくとも2週間臨床的に安定しており、コルチコステロイドを必要としないか、または少なくとも4週間安定したまたは減少したデキサメタゾン（または同等品）の投与量（≦4mg/日）を受けていること。
予防的な非肝酵素誘導性抗てんかん薬の併用投与は許容される。 - 米国東部癌臨床共同研究グループ（ECOG）の全身状態（PS）スコアが≦2であること。
- 被験者は、質の高い結果を保証できる検査機関から、前治療終了後1年以内に採取された腫瘍組織標本の遺伝子検査結果、またはNTRK状態確認のための腫瘍組織標本（アーカイブまたは新鮮生検）および/または末梢血を提供することに同意し、また、研究担当医師が安全かつ実行可能と判断した場合には、腫瘍分子状態の変化を評価するために、研究期間中に腫瘍生検を受けることおよび/または末梢血を提供することを検討する意思があること。
- 研究薬初回投与の7日前以内の検査結果により、適切な臓器機能が確認され、以下の基準をすべて満たすこと：
1）絶対好中球数（ANC）≧1.5×10⁹/L、血小板数≧90×10⁹/L、ヘモグロビン≧90g/Lであり、検査前14日以内に輸血またはコロニー刺激因子療法を受けていないこと。
2）肝機能：アルブミン≧28g/L、総ビリルビン（TBIL）≦1.5×ULN、AST（またはSGOT）、ALT（またはSGPT）、アルカリホスファターゼ（ALP）≦2.5×ULN。既知のジルベール症候群を有する被験者については、TBIL≦3×ULNかつ直接ビリルビン≦1.5×ULN。肝転移が存在する場合：ALTおよびAST≦5×ULN。骨転移が存在する場合：ALP≦5×ULN。
3）腎機能：血清クレアチニン（Cr）≦1.5×ULNまたは計算クレアチニンクリアランス＞50mL/分（クレアチニンクリアランスはCockcroft-Gault式を用いて計算すること）。
11.
以前の抗がん療法によるすべての有害事象は、NCI-CTCAEバージョン5.0に基づき、脱毛症および安定した慢性疾患を除き、≦Grade 1まで回復していること。
12. 錠剤を飲み込むことができること（錠剤は可能な限り完全な状態で、必要に応じて粉砕してもよいが、過度に粉砕しないこと）。
13. 妊娠中または授乳中ではないこと。
- 妊娠可能な女性被験者（付録3で定義）は、スクリーニング時に血清妊娠検査（ベータ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン[β-hCG]）が陰性でなければならない。
- 女性被験者は、以下の少なくとも1つの基準を満たす場合、妊娠可能ではないとみなされる：自然無月経が連続12ヶ月以上であり、対応する臨床的特徴（例：年齢、血管運動症状の既往）を有する。または両側卵巣摘出術、または子宮摘出術を受けた。
ただし、両側卵管結紮術を受けた被験者は、血清妊娠検査を受ける必要がある。 妊娠可能な女性パートナーを有する男性被験者および妊娠可能な女性被験者は、治療期間中およびCG001419錠剤最終投与後90日間、高度に効果的な避妊法を使用するか、禁欲することを同意しなければならない（詳細な避妊ガイダンスは付録3を参照）。
男性被験者はまた、研究期間中およびCG001419錠剤最終投与後90日間、精子提供を控えなければならない。14.
被験者は本試験に自発的に参加し、インフォームド・コンセント書類（ICF）に署名し、研究の目的、手順、性質、重要性、潜在的な利益およびリスクを理解しており、予定された来院、治療計画、検査、およびその他の研究指示または手順に従う意思と能力を有すること。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：200 mg QD
CG001419
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QD投与の場合、毎朝単回投与が行われました。 BID投与の場合、12時間間隔で2回投与され、1回は朝、もう1回は夕方に行われました。 治療スケジュール：28日間の治療サイクルで反復投与が実施されました。 |
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実験的：200 mg 1日2回
CG001419
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QD投与の場合、毎朝単回投与が行われました。 BID投与の場合、12時間間隔で2回投与され、1回は朝、もう1回は夕方に行われました。 治療スケジュール：28日間の治療サイクルで反復投与が実施されました。 |
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実験的：400 mg QD
CG001419
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QD投与の場合、毎朝単回投与が行われました。 BID投与の場合、12時間間隔で2回投与され、1回は朝、もう1回は夕方に行われました。 治療スケジュール：28日間の治療サイクルで反復投与が実施されました。 |
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実験的：800 mg QD
CG001419
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QD投与の場合、毎朝単回投与が行われました。 BID投与の場合、12時間間隔で2回投与され、1回は朝、もう1回は夕方に行われました。 治療スケジュール：28日間の治療サイクルで反復投与が実施されました。 |
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実験的：600 mg 1日1回
CG001419
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QD投与の場合、毎朝単回投与が行われました。 BID投与の場合、12時間間隔で2回投与され、1回は朝、もう1回は夕方に行われました。 治療スケジュール：28日間の治療サイクルで反復投与が実施されました。 |
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実験的：1200 mg QD
CG001419
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QD投与の場合、毎朝単回投与が行われました。 BID投与の場合、12時間間隔で2回投与され、1回は朝、もう1回は夕方に行われました。 治療スケジュール：28日間の治療サイクルで反復投与が実施されました。 |
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実験的：1600 mg QD
CG001419
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QD投与の場合、毎朝単回投与が行われました。 BID投与の場合、12時間間隔で2回投与され、1回は朝、もう1回は夕方に行われました。 治療スケジュール：28日間の治療サイクルで反復投与が実施されました。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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第1相：最大耐用量（MTD）
時間枠：最初の治療サイクル後（各サイクルは28日間）、DLT評価
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DLT評価期間中に、被験者の1/6以下が用量制限毒性（DLT）を経験する最高用量レベルと定義されます。
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最初の治療サイクル後（各サイクルは28日間）、DLT評価
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第1相：推奨第2相用量（RP2D）
時間枠：約3年
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薬剤の安全性、忍容性、薬物動態プロファイル、および有効性の総合的な評価に基づいて探索・選択された最適な第II相投与レジメンと定義されます。
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約3年
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Phase1: 有害事象の発生率 [安全性と忍容性]
時間枠：約3年
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国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）v5.0に従い、進行性固形がんの治療におけるCG001419の異なる用量での安全性と忍容性を評価する。
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約3年
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Phase 2: 全奏効率（ORR）
時間枠：試験全体のサイクルは、約8年です。
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独立中央評価（IRC）により固形腫瘍の治療効果判定基準（RECIST）v1.1に従って評価された、最良の全奏効が完全奏効（CR）または部分奏効（PR）であった被験者の割合。
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試験全体のサイクルは、約8年です。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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客観的奏効率（ORR）
時間枠：試験全体のサイクルは、約8年間です。
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研究者がRECIST v1.1に従って評価した研究において、最良の全奏効がCRまたはPRである被験者の割合。
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試験全体のサイクルは、約8年間です。
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疾患制御率（DCR）
時間枠：完全な試験サイクル、約8年。
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独立中央審査（ICR）および試験責任医師により、RECIST v1.1に従って最良総合奏効がCR、PR、またはSDと評価された被験者の割合として定義される。
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完全な試験サイクル、約8年。
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無増悪生存期間（PFS）
時間枠：テスト全体のサイクルは、約8年です。
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CG001419の初回投与から、研究者および独立審査委員会（IRC）によるRECIST 1.1に基づく評価において、疾患進行または死亡のいずれかが最初に発生するまでの時間として定義されます。
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テスト全体のサイクルは、約8年です。
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全生存期間（OS）
時間枠：最後の被験者の最初の投与から最大10年間。
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被験者に初めてCG001419を投与してから被験者の死亡までの時間と定義されます。
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最後の被験者の最初の投与から最大10年間。
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Cmax
時間枠：試験全体のサイクルは、約8年です。
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最高血中濃度
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試験全体のサイクルは、約8年です。
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Tmax
時間枠：試験全体のサイクルは、約8年です。
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最高血中濃度到達時間
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試験全体のサイクルは、約8年です。
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AUC0-t
時間枠：試験全体のサイクル、約8年。
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濃度-時間曲線下面積（ゼロから最終定量可能時点まで）
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試験全体のサイクル、約8年。
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AUCinf
時間枠：全試験サイクル、約8年。
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濃度-時間曲線下面積（ゼロから無限大まで外挿）
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全試験サイクル、約8年。
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T1/2
時間枠：試験全体のサイクルは、約8年です。
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半減期
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試験全体のサイクルは、約8年です。
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CL/F
時間枠：試験全体のサイクルは約8年間です。
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見かけのクリアランス
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試験全体のサイクルは約8年間です。
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Vz/F
時間枠：全試験サイクル、約8年。
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見かけの分布容積
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全試験サイクル、約8年。
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Cmax,ss
時間枠：テストサイクル全体で、約8年間。
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定常状態最高血中濃度
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テストサイクル全体で、約8年間。
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Cmin,ss
時間枠：テスト全体のサイクルは、約8年です。
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定常状態トラフ濃度
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テスト全体のサイクルは、約8年です。
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第2相：有害事象の発生率［安全性および忍容性］
時間枠：試験全体のサイクル、約8年
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国立癌研究所（NCI）有害事象共通用語基準（CTCAE）v5.0に基づき、CG001419の進行性固形がん治療における安全性と忍容性を評価する。
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試験全体のサイクル、約8年
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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フェーズ1：CG001419錠剤の異なる濃度におけるTRK融合タンパク質の分解率。
時間枠：約3年
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薬力学（PD）特性：CG001419錠剤の異なる濃度を含む血漿が、生体外（生体の外部）でTRK融合タンパク質を分解する活性を探索する。
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約3年
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フェーズ1：CG001419錠の主要代謝物の種類と濃度
時間枠：約3年
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CG001419錠剤の主要代謝産物の種類と濃度を探索し特定します。
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約3年
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第2相：腫瘍分子マーカーの経時的変化プロファイル（組織およびctDNAシークエンシングによる）。
時間枠：全試験サイクル、約8年
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可能な場合、治療前、治療中、および疾患進行時に得られた腫瘍組織および血液サンプル（循環腫瘍DNA [ctDNA]）内の腫瘍分子プロファイルの変化を比較することにより、獲得抵抗性メカニズムと腫瘍分子マーカーの動的変化（時間的進化）が評価されます。
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全試験サイクル、約8年
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Ning Li, MD、The Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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