Un estudio de fase 1/2 de comprimidos de CG001419 en sujetos adultos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que presentan anomalías del gen NTRK

1. Edad ≥18 años al firmar el formulario de consentimiento informado, independientemente del género.
2. El tiempo de supervivencia estimado es ≥3 meses.
3. Tumores sólidos localmente avanzados irresecables o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que han fracasado, son intolerantes o no disponen de terapia estándar disponible.
4. Fase de Escalación de Dosis: Aunque la prueba del estado NTRK/TRK no es obligatoria, se dará prioridad de inscripción a los pacientes cuyos tumores presenten alteraciones oncogénicas de NTRK/TRK. Fases de Expansión de Dosis y Expansión de Indicación: La elegibilidad para la inscripción está condicionada a la confirmación de alteraciones oncogénicas de NTRK/TRK, determinada mediante pruebas de tejido tumoral o sangre periférica.

5. La Fase de Expansión de Indicación inscribirá a sujetos en las siguientes tres cohortes, con criterios de entrada respectivos:

   Cohorte 1: Sujetos con una fusión oncogénica de NTRK confirmada que no han recibido tratamiento previo con entrectinib, larotrectinib y/u otros TRK-TKIs selectivos.

   Cohorte 2: Sujetos con una fusión oncogénica de NTRK confirmada que han experimentado fracaso del tratamiento con entrectinib, larotrectinib y/u otros TRK-TKIs selectivos.

   Cohorte 3: Sujetos con alteraciones de NTRK no fusión confirmadas, incluyendo mutaciones puntuales, amplificación génica o sobreexpresión de proteína TRK, y un resultado positivo de inmunohistoquímica (IHC) pan-TRK, independientemente del tratamiento previo con TRK-TKIs.

   Notas:1) Las mutaciones puntuales de NTRK incluyen Variantes de Nucleótido Único (SNV) e Inserciones-Deleciones (InDel). 2) La IHC pan-TRK positiva se define como >1% de células tumorales con tinción más intensa que el fondo (con una intensidad ≥1+).3) La amplificación del gen NTRK se define como un número de copias de ADN ≥4 y un resultado positivo de IHC pan-TRK. La sobreexpresión de proteína TRK se define como tinción pan-TRK ≥2+ en >5% de células tumorales.4) La sobreexpresión de proteína TRK se define como > 5% de células tumorales con tinción inmunohistoquímica de proteína pan-TRK ≥2+.

6. Debe tener al menos una lesión diana medible según RECIST v1.1. (Para pacientes con HCC, debe usarse mRECIST v1.1; para pacientes con tumores primarios del SNC o metástasis cerebrales, pueden usarse los criterios RANO). Durante la Fase de Determinación de Dosis, son aceptables lesiones evaluables pero no medibles.
7. Los sujetos con tumores primarios del SNC o metástasis cerebrales deben estar clínicamente estables durante al menos 2 semanas después del tratamiento previo, sin necesidad de corticosteroides, o estar con una dosis estable o decreciente de ≤4 mg/día de dexametasona (o equivalente) durante al menos 4 semanas. Se permite la administración concomitante de fármacos antiepilépticos no inductores de enzimas hepáticas profilácticos.
8. La puntuación del estado de aptitud física (PS) del Grupo Cooperativo de Cáncer del Este Americano (ECOG) es ≤ 2.
9. El sujeto acepta proporcionar, ya sea los resultados de pruebas genéticas de una muestra de tejido tumoral obtenida dentro de 1 año después de la finalización de la terapia previa, de un laboratorio capaz de garantizar resultados de calidad, o una muestra de tejido tumoral (archivada o biopsia fresca) y/o sangre periférica para la confirmación del estado NTRK, y está dispuesto a considerar someterse a una biopsia tumoral y/o proporcionar sangre periférica durante el estudio para evaluar cambios en el estado molecular del tumor, si el Investigador lo considera seguro y factible.
10. La función orgánica adecuada debe confirmarse mediante resultados de pruebas de laboratorio dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco en estudio, cumpliendo todos los siguientes criterios:

1) Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5×10⁹/L, recuento de plaquetas ≥90×10⁹/L y hemoglobina ≥90 g/L, sin transfusión ni terapia con factores estimulantes de colonias administrada dentro de los 14 días previos a la prueba; 2) Función hepática: albúmina ≥28 g/L, bilirrubina total (TBIL) ≤1.5 × LSN, AST (o SGOT), ALT (o SGPT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤2.5 × LSN; para sujetos con síndrome de Gilbert conocido, TBIL ≤3 × LSN y bilirrubina directa ≤1.5 × LSN; en presencia de metástasis hepáticas: ALT y AST ≤5 × LSN; en presencia de metástasis óseas: ALP ≤5 × LSN; 3) Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤1.5 × LSN o aclaramiento de creatinina calculado >50 mL/min (el aclaramiento de creatinina debe calcularse utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).

11. Todas las toxicidades de la terapia anticancerosa previa deben haberse recuperado a ≤ Grado 1 según la versión 5.0 del NCI-CTCAE, excepto alopecia y condiciones crónicas estables.

12. Ser capaz de tragar comprimidos (los comprimidos deben estar lo más completos posible, y pueden triturarse si es necesario, pero no excesivamente).

13. No estar embarazada o en período de lactancia.

• Las sujetos femeninas con potencial de gestación (según se define en el Apéndice 3) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (para gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]) en el cribado.
• Una sujeto femenina se considera SIN potencial de gestación si cumple al menos uno de los siguientes criterios: amenorrea natural durante ≥ 12 meses consecutivos con características clínicas correspondientes (p. ej., edad, historial de síntomas vasomotores); o se ha sometido a ooforectomía bilateral, o histerectomía. Sin embargo, las sujetos con ligadura de trompas bilateral deben someterse a una prueba de embarazo en suero.

• Los sujetos masculinos con parejas femeninas con potencial de gestación y las sujetos femeninas con potencial de gestación deben acordar usar anticoncepción altamente efectiva o practicar abstinencia durante el período de tratamiento y durante 90 días después de la última dosis de comprimidos de CG001419 (la guía anticonceptiva detallada se refiere al Apéndice 3). Los sujetos masculinos también deben abstenerse de donar esperma durante el período de estudio y durante 90 días después de la última dosis de comprimidos de CG001419.

  14. El sujeto participa voluntariamente en este estudio y firma el formulario de consentimiento informado (FCI), demostrando comprensión del propósito, procedimientos, naturaleza, importancia, beneficios potenciales y riesgos del estudio, y está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otras instrucciones o procedimientos del estudio.