Une étude de phase 1/2 des comprimés CG001419 chez des sujets adultes atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques présentant des anomalies du gène NTRK

1. Âge ≥18 ans lors de la signature du formulaire de consentement éclairé, quel que soit le sexe.
2. Durée de survie estimée ≥3 mois.
3. Tumeurs solides localement avancées ou métastatiques non résécables, confirmées histologiquement ou cytologiquement, ayant échoué, intolérantes ou sans traitement standard disponible.
4. Phase d'escalade de dose : Bien que le test du statut NTRK/TRK ne soit pas obligatoire, la priorité d'inclusion sera accordée aux patients dont les tumeurs présentent des altérations oncogéniques NTRK/TRK. Phases d'expansion de dose et d'expansion d'indication : L'éligibilité à l'inclusion est conditionnée par la confirmation d'altérations oncogéniques NTRK/TRK, déterminée par des tests sur tissu tumoral ou sang périphérique.

5. La phase d'expansion d'indication inclura les sujets dans les trois cohortes suivantes, avec des critères d'entrée respectifs :

   Cohorte 1 : Sujets avec une fusion oncogénique NTRK confirmée n'ayant pas reçu de traitement antérieur par entrectinib, larotrectinib et/ou d'autres inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase TRK (TRK-TKI).

   Cohorte 2 : Sujets avec une fusion oncogénique NTRK confirmée ayant connu un échec thérapeutique avec l'entrectinib, le larotrectinib et/ou d'autres TRK-TKI sélectifs.

   Cohorte 3 : Sujets avec des altérations NTRK non fusion confirmées, incluant des mutations ponctuelles, une amplification génique ou une surexpression de la protéine TRK, et un résultat positif à l'immunohistochimie pan-TRK (IHC), quel que soit le traitement TRK-TKI antérieur.

   Notes : 1) Les mutations ponctuelles NTRK incluent les variants mononucléotidiques (SNV) et les insertions-délétions (InDel). 2) Un IHC pan-TRK positif est défini comme >1 % des cellules tumorales présentant une coloration plus intense que le fond (avec une intensité ≥1+). 3) L'amplification du gène NTRK est définie comme un nombre de copies d'ADN ≥4 et un résultat IHC pan-TRK positif. La surexpression de la protéine TRK est définie comme une coloration IHC pan-TRK ≥2+ dans >5 % des cellules tumorales. 4) La surexpression de la protéine TRK est définie comme >5 % de cellules tumorales avec une coloration immunohistochimique de la protéine pan-TRK ≥2+.

6. Doit présenter au moins une lésion cible mesurable selon les critères RECIST v1.1. (Pour les patients atteints de CHC, utiliser mRECIST v1.1 ; pour les patients avec tumeurs primitives du SNC ou métastases cérébrales, les critères RANO peuvent être utilisés.) Durant la phase de détermination de dose, des lésions évaluables mais non mesurables sont acceptables.
7. Les sujets avec tumeurs primitives du SNC ou métastases cérébrales doivent être cliniquement stables pendant au moins 2 semaines après un traitement antérieur, sans nécessité de corticostéroïdes, ou être sous une dose stable ou décroissante de dexaméthasone (ou équivalent) ≤4 mg/jour depuis au moins 4 semaines. L'administration concomitante de médicaments antiépileptiques non inducteurs d'enzymes hépatiques en prophylaxie est autorisée.
8. Le score d'état général (PS) du Groupe coopératif de cancérologie de l'Est américain (ECOG) est ≤2.
9. Le sujet accepte de fournir soit les résultats de tests génétiques à partir d'un échantillon de tissu tumoral obtenu dans l'année suivant la fin du traitement antérieur, provenant d'un laboratoire garantissant des résultats de qualité, soit un échantillon de tissu tumoral (archivé ou biopsie fraîche) et/ou du sang périphérique pour confirmation du statut NTRK, et est disposé à envisager une biopsie tumorale et/ou à fournir du sang périphérique pendant l'étude pour évaluer les changements du statut moléculaire tumoral, si cela est jugé sûr et réalisable par l'investigateur.
10. Une fonction organique adéquate doit être confirmée par des résultats de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, satisfaisant à tous les critères suivants :

1) Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5×10⁹/L, numération plaquettaire ≥90×10⁹/L et hémoglobine ≥90 g/L, sans transfusion ni traitement par facteur de croissance hématopoïétique dans les 14 jours précédant le test ; 2) Fonction hépatique : albumine ≥28 g/L, bilirubine totale (TBIL) ≤1,5 × LSN, AST (ou SGOT), ALT (ou SGPT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤2,5 × LSN ; pour les sujets avec syndrome de Gilbert connu : TBIL ≤3 × LSN et bilirubine directe ≤1,5 × LSN ; en présence de métastases hépatiques : ALT et AST ≤5 × LSN ; en présence de métastases osseuses : ALP ≤5 × LSN ; 3) Fonction rénale : créatinine sérique (Cr) ≤1,5 × LSN ou clairance de la créatinine calculée >50 mL/min (la clairance de la créatinine doit être calculée avec la formule de Cockcroft-Gault).

11. Toutes les toxicités du traitement anticancéreux antérieur doivent être revenues à ≤ grade 1 selon la version 5.0 du NCI-CTCAE, à l'exception de l'alopécie et des affections chroniques stables.

12. Être capable d'avaler des comprimés (les comprimés doivent être aussi complets que possible, et peuvent être broyés si nécessaire, mais pas excessivement).

13. Ne pas être enceinte ou allaiter.

• Les sujets féminins en âge de procréer (tel que défini dans l'annexe 3) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (pour la bêta-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]) lors du dépistage.
• Une sujette féminine est considérée comme n'étant PAS en âge de procréer si elle remplit au moins un des critères suivants : aménorrhée naturelle pendant ≥12 mois consécutifs avec caractéristiques cliniques correspondantes (p. ex., âge, antécédents de symptômes vasomoteurs) ; ou a subi une ovariectomie bilatérale, ou une hystérectomie. Cependant, les sujettes avec ligature des trompes bilatérale doivent subir un test de grossesse sérique.

• Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer et les sujettes féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace ou de pratiquer l'abstinence pendant la période de traitement et pendant 90 jours après la dernière dose des comprimés CG001419 (consulter l'annexe 3 pour les directives contraceptives détaillées). Les sujets masculins doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant la période d'étude et pendant 90 jours après la dernière dose des comprimés CG001419.

  14. Le sujet participe volontairement à cette étude et signe le formulaire de consentement éclairé (FCI), démontrant une compréhension de l'objectif, des procédures, de la nature, de l'importance, des bénéfices potentiels et des risques de l'étude, et est disposé et capable de respecter les visites programmées, les plans de traitement, les tests de laboratoire et autres instructions ou procédures de l'étude.