Um Estudo de Fase 1/2 dos Comprimidos de CG001419 em Sujeitos Adultos com Tumores Sólidos Localmente Avançados ou Metastáticos que Apresentam Anormalidades do Gene NTRK

1. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado, independentemente do género.
2. Tempo de sobrevivência estimado ≥3 meses.
3. Tumores sólidos localmente avançados irressecáveis ou metastáticos confirmados histológica ou citologicamente, que tenham falhado, sejam intolerantes ou não tenham terapia padrão disponível.
4. Fase de Escalonamento de Dose: Embora o teste para o estado NTRK/TRK não seja obrigatório, a prioridade de inscrição será dada a doentes cujos tumores apresentem alterações oncogénicas NTRK/TRK. Fase de Expansão de Dose e Fase de Expansão de Indicação: A elegibilidade para inscrição está condicionada à confirmação de alterações oncogénicas NTRK/TRK, conforme determinado através de teste de tecido tumoral ou sangue periférico.

5. A Fase de Expansão de Indicação irá inscrever participantes nos seguintes três coortes, com critérios de entrada respetivos:

   Cohorte 1: Participantes com uma fusão oncogénica NTRK confirmada que não tenham recebido tratamento prévio com entrectinib, larotrectinib e/ou outros TRK-TKIs seletivos.

   Cohorte 2: Participantes com uma fusão oncogénica NTRK confirmada que tenham experienciado falha de tratamento com entrectinib, larotrectinib e/ou outros TRK-TKIs seletivos.

   Cohorte 3: Participantes com alterações NTRK não-fusão confirmadas, incluindo mutações pontuais, amplificação génica ou sobreexpressão da proteína TRK, e um resultado positivo de imunohistoquímica pan-TRK (IHC), independentemente de tratamento prévio com TRK-TKIs.

   Notas: 1) As mutações pontuais NTRK incluem Variantes de Nucleótido Único (SNVs) e Inserções-Deleções (InDels). 2) IHC pan-TRK positiva é definida como >1% das células tumorais com coloração mais forte que o fundo (com intensidade ≥1+). 3) A amplificação do gene NTRK é definida como um número de cópias de DNA ≥4 e um resultado positivo de IHC pan-TRK. A sobreexpressão da proteína TRK é definida como coloração IHC pan-TRK ≥2+ em >5% das células tumorais. 4) A sobreexpressão da proteína TRK é definida como >5% das células tumorais com coloração imunohistoquímica da proteína pan-TRK ≥2+.

6. Deve ter pelo menos uma lesão alvo mensurável de acordo com RECIST v1.1. (Para doentes com HCC, deve ser utilizado mRECIST v1.1; para doentes com tumores primários do SNC ou metástases cerebrais, podem ser utilizados os critérios RANO.). Durante a Fase de Determinação de Dose, lesões avaliáveis mas não mensuráveis são aceitáveis.
7. Participantes com tumores primários do SNC ou metástases cerebrais devem estar clinicamente estáveis durante pelo menos 2 semanas após tratamento prévio, sem necessidade de corticosteroides, ou estar sob uma dose estável ou decrescente de ≤4 mg/dia de dexametasona (ou equivalente) durante pelo menos 4 semanas. A administração concomitante de fármacos antiepiléticos não indutores de enzimas hepáticas profiláticos é permitida.
8. O estado de condição física (PS) do Grupo Cooperativo de Cancro do Leste Americano (ECOG) é ≤2.
9. O participante concorda em fornecer ou os resultados de teste genético de uma amostra de tecido tumoral obtida dentro de 1 ano após a conclusão da terapia prévia de um laboratório capaz de garantir resultados de qualidade, ou uma amostra de tecido tumoral (arquivada ou biópsia fresca) e/ou sangue periférico para confirmação do estado NTRK, e está disposto a considerar submeter-se a uma biópsia tumoral e/ou fornecer sangue periférico durante o estudo para avaliação de alterações no estado molecular do tumor, se considerado seguro e viável pelo Investigador.
10. A função orgânica adequada deve ser confirmada por resultados de testes laboratoriais dentro de 7 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo, cumprindo todos os seguintes critérios:

1) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L, contagem de plaquetas ≥90×10⁹/L e hemoglobina ≥90 g/L, sem transfusão ou terapia com fator estimulante de colónias administrada dentro de 14 dias antes do teste; 2) Função hepática: albumina ≥28 g/L, bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 × ULN, AST (ou SGOT), ALT (ou SGPT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5 × ULN; para participantes com síndrome de Gilbert conhecida, TBIL ≤3 × ULN e bilirrubina direta ≤1,5 × ULN; na presença de metástases hepáticas: ALT e AST ≤5 × ULN; na presença de metástases ósseas: ALP ≤5 × ULN; 3) Função renal: creatinina sérica (Cr) ≤1,5 × ULN ou depuração de creatinina calculada >50 mL/min (a depuração de creatinina deve ser calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault).

11. Todas as toxicidades da terapia anticancerígena prévia devem ter recuperado para ≤ Grau 1 de acordo com a versão 5.0 do NCI-CTCAE, com exceção de alopécia e condições crónicas estáveis.

12. Ser capaz de engolir comprimidos (os comprimidos devem estar o mais completos possível, e podem ser triturados se necessário, mas não excessivamente triturados).

13. Não estar grávida ou a amamentar.

• Participantes femininas em idade fértil (conforme definido no Apêndice 3) devem ter um teste de gravidez sérico negativo (para beta-gonadotrofina coriónica humana [β-hCG]) no rastreio.
• Uma participante feminina é considerada NÃO estar em idade fértil se cumprir pelo menos um dos seguintes critérios: amenorreia natural por ≥12 meses consecutivos com características clínicas correspondentes (por exemplo, idade, história de sintomas vasomotores); ou ter sido submetida a ooforectomia bilateral ou histerectomia. No entanto, participantes com ligadura tubária bilateral devem realizar um teste de gravidez sérico.

• Participantes masculinos com parceiras em idade fértil e participantes femininas em idade fértil devem concordar em utilizar contraceção altamente eficaz ou praticar abstinência durante o período de tratamento e durante 90 dias após a última dose dos comprimidos CG001419 (orientação contraceptiva detalhada refere-se ao Apêndice 3). Os participantes masculinos também devem abster-se de doar esperma durante o período do estudo e durante 90 dias após a última dose dos comprimidos CG001419.

  14. O participante participa voluntariamente neste estudo e assina o formulário de consentimento informado (ICF), demonstrando compreensão do propósito, procedimentos, natureza, importância, benefícios potenciais e riscos do estudo, e está disposto e apto a cumprir visitas agendadas, planos de tratamento, testes laboratoriais e outras instruções ou procedimentos do estudo.