Фаза 1/2 исследования таблеток CG001419 у взрослых пациентов с локально распространенными или метастатическими солидными опухолями, содержащими аномалии гена NTRK

1. Возраст ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия, независимо от пола.
2. Расчетная продолжительность жизни ≥3 месяцев.
3. Гистологически или цитологически подтвержденные нерезектабельные местно-распространенные или метастатические солидные опухоли, по которым произошел сбой терапии, имеется непереносимость или отсутствует доступная стандартная терапия.
4. Фаза наращивания дозы: Хотя тестирование на статус NTRK/TRK не является обязательным, приоритет при включении будет отдан пациентам, у которых опухоли содержат онкогенные изменения NTRK/TRK. Фазы расширения дозы и расширения показаний: Право на включение зависит от подтверждения онкогенных изменений NTRK/TRK, установленных с помощью тестирования ткани опухоли или периферической крови.

5. Фаза расширения показаний будет включать субъектов в следующие три когорты с соответствующими критериями включения:

   Когорта 1: Субъекты с подтвержденной онкогенной NTRK-фузией, которые ранее не получали лечение энтректинибом, ларотректинибом и/или другими селективными TRK-TKI.

   Когорта 2: Субъекты с подтвержденной онкогенной NTRK-фузией, у которых произошел сбой терапии энтректинибом, ларотректинибом и/или другими селективными TRK-TKI.

   Когорта 3: Субъекты с подтвержденными нефузионными изменениями NTRK, включая точковые мутации, амплификацию гена или сверхэкспрессию белка TRK, и положительным результатом пан-TRK иммуногистохимии (ИГХ), независимо от предшествующего лечения TRK-TKI.

   Примечания: 1) Точковые мутации NTRK включают однонуклеотидные варианты (SNV) и инсерционно-делеционные варианты (InDel). 2) Положительная пан-TRK ИГХ определяется как окрашивание >1% опухолевых клеток интенсивнее фона (с интенсивностью ≥1+). 3) Амплификация гена NTRK определяется как количество копий ДНК ≥4 и положительный результат пан-TRK ИГХ. 4) Сверхэкспрессия белка TRK определяется как пан-TRK ИГХ окрашивание интенсивностью ≥2+ в >5% опухолевых клеток.

6. Должен иметь по крайней мере один измеримый целевой очаг согласно RECIST v1.1. (Для пациентов с ГЦР следует использовать mRECIST v1.1; для пациентов с первичными опухолями ЦНС или метастазами в головной мозг могут использоваться критерии RANO.) Во время фазы подбора дозы допустимы оцениваемые, но неизмеряемые очаги.
7. Субъекты с первичными опухолями ЦНС или метастазами в головной мозг должны быть клинически стабильны в течение как минимум 2 недель после предыдущего лечения, не требовать применения кортикостероидов или получать стабильную или снижающуюся дозу дексаметазона ≤4 мг/сутки (или эквивалент) в течение как минимум 4 недель. Допускается сопутствующее применение профилактических неиндуцирующих печеночные ферменты противоэпилептических препаратов.
8. Показатель физического состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляет ≤2.
9. Субъект соглашается предоставить либо результаты генетического тестирования из образца ткани опухоли, полученного в течение 1 года после завершения предыдущей терапии из лаборатории, способной обеспечить качественные результаты, либо образец ткани опухоли (архивный или свежая биопсия) и/или периферическую кровь для подтверждения статуса NTRK, и готов рассмотреть возможность проведения биопсии опухоли и/или предоставления периферической крови во время исследования для оценки изменений молекулярного статуса опухоли, если это будет сочтено безопасным и выполнимым Исследователем.
10. Адекватная функция органов должна быть подтверждена результатами лабораторных исследований в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, удовлетворяя всем следующим критериям:

1) Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥90×10⁹/л и гемоглобин ≥90 г/л, без переливания крови или терапии колониестимулирующими факторами в течение 14 дней до теста; 2) Функция печени: альбумин ≥28 г/л, общий билирубин (ОБ) ≤1,5 × ВГН, АСТ (или СГОТ), АЛТ (или СГПТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 × ВГН; для субъектов с известным синдромом Жильбера: ОБ ≤3 × ВГН и прямой билирубин ≤1,5 × ВГН; при наличии метастазов в печени: АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН; при наличии метастазов в кости: ЩФ ≤5 × ВГН; 3) Функция почек: сывороточный креатинин (Кр) ≤1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина >50 мл/мин (клиренс креатинина должен рассчитываться по формуле Кокрофта-Голта).

11. Все токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии должны восстановиться до ≤1 степени согласно NCI-CTCAE версии 5.0, за исключением алопеции и стабильных хронических состояний.

12. Способность проглатывать таблетки (таблетки должны быть максимально целыми, при необходимости их можно измельчить, но не чрезмерно).

13. Не беременна и не кормит грудью.

• Женщины-субъекты детородного потенциала (как определено в Приложении 3) должны иметь отрицательный результат теста на беременность по сыворотке крови (на бета-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]) при скрининге.
• Женщина-субъект считается НЕ имеющей детородного потенциала, если она соответствует хотя бы одному из следующих критериев: естественная аменорея в течение ≥12 последовательных месяцев с соответствующими клиническими характеристиками (например, возраст, история вазомоторных симптомов); или перенесла двустороннюю овариэктомию или гистерэктомию. Однако субъекты с двусторонней перевязкой маточных труб должны пройти тест на беременность по сыворотке крови.

• Мужчины-субъекты с партнершами детородного потенциала и женщины-субъекты детородного потенциала должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию или практиковать воздержание в течение периода лечения и в течение 90 дней после последнего приема таблеток CG001419 (подробные рекомендации по контрацепции см. в Приложении 3). Мужчины-субъекты также должны воздерживаться от донорства спермы в течение периода исследования и в течение 90 дней после последнего приема таблеток CG001419.

  14. Субъект добровольно участвует в данном исследовании и подписывает форму информированного согласия (ИС), демонстрируя понимание цели, процедур, характера, значимости, потенциальных преимуществ и рисков исследования, и готов и способен соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие инструкции или процедуры исследования.