Eine Phase-1/2-Studie mit CG001419-Tabletten bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die NTRK-Genveränderungen aufweisen

1. Alter ≥18 Jahre bei Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, unabhängig vom Geschlecht.
2. Die geschätzte Überlebenszeit beträgt ≥3 Monate.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigte, nicht resektable lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren, die versagt haben, nicht vertragen wurden oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist.
4. Dosis-Eskalationsphase: Obwohl ein Test auf NTRK/TRK-Status nicht verpflichtend ist, erhalten Patienten mit Tumoren, die onkogene NTRK/TRK-Alterationen aufweisen, Priorität bei der Aufnahme. Dosis-Expansions- und Indikations-Expansionsphasen: Die Aufnahmeberechtigung ist abhängig von der Bestätigung onkogener NTRK/TRK-Alterationen, wie durch Tumorgewebe- oder periphere Blutuntersuchungen festgestellt.

5. Die Indikations-Expansionsphase nimmt Probanden in die folgenden drei Kohorten auf, mit jeweiligen Einschlusskriterien:

   Kohorte 1: Probanden mit bestätigter onkogener NTRK-Fusion, die zuvor keine Behandlung mit Entrectinib, Larotrectinib und/oder anderen selektiven TRK-TKIs erhalten haben.

   Kohorte 2: Probanden mit bestätigter onkogener NTRK-Fusion, bei denen eine Behandlung mit Entrectinib, Larotrectinib und/oder anderen selektiven TRK-TKIs versagt hat.

   Kohorte 3: Probanden mit bestätigten Nicht-Fusions-NTRK-Alterationen, einschließlich Punktmutationen, Genamplifikation oder TRK-Protein-Überexpression, und einem positiven Pan-TRK-Immunhistochemie (IHC)-Ergebnis, unabhängig von vorheriger TRK-TKI-Behandlung.

   Hinweise: 1) NTRK-Punktmutationen umfassen Einzelnukleotidvarianten (SNVs) und Insertions-Deletions (InDels). 2) Positive Pan-TRK-IHC ist definiert als >1 % der Tumorzellen mit stärkerer Färbung als der Hintergrund (mit einer Intensität ≥1+). 3) NTRK-Genamplifikation ist definiert als DNA-Kopienzahl ≥4 und ein positives Pan-TRK-IHC-Ergebnis. TRK-Protein-Überexpression ist definiert als ≥2+ Pan-TRK-IHC-Färbung in >5 % der Tumorzellen. 4) Überexpression von TRK-Protein ist definiert als >5 % Tumorzellen mit Pan-TRK-Protein-Immunhistochemie-Färbung ≥2+.

6. Muss mindestens eine messbare Ziel-Läsion gemäß RECIST v1.1 aufweisen. (Für Patienten mit HCC sollte mRECIST v1.1 verwendet werden; für Patienten mit primären CNS-Tumoren oder Hirnmetastasen können RANO-Kriterien verwendet werden.) Während der Dosisfindungsphase sind bewertbare, aber nicht messbare Läsionen akzeptabel.
7. Probanden mit primären CNS-Tumoren oder Hirnmetastasen müssen klinisch stabil für mindestens 2 Wochen nach vorheriger Behandlung sein, ohne Bedarf an Kortikosteroiden, oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤4 mg/Tag Dexamethason (oder Äquivalent) für mindestens 4 Wochen einnehmen. Begleitende Verabreichung von prophylaktischen, nicht leberenzyminduzierenden Antiepileptika ist erlaubt.
8. Der körperliche Fitnessstatus (PS)-Score der American Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG) ist ≤2.
9. Der Proband erklärt sich bereit, entweder die Ergebnisse genetischer Tests aus einer innerhalb von 1 Jahr nach Abschluss der vorherigen Therapie entnommenen Tumorgewebeprobe von einem Labor, das qualitativ hochwertige Ergebnisse gewährleisten kann, oder eine Tumorgewebeprobe (archiviert oder frisch biopsiert) und/oder peripheres Blut zur NTRK-Statusbestätigung bereitzustellen, und ist bereit, eine Tumorbiopsie und/oder peripheres Blut während der Studie zur Bewertung von Veränderungen im molekularen Tumorstatus in Betracht zu ziehen, wenn vom Prüfer als sicher und machbar erachtet.
10. Eine adäquate Organfunktion muss durch Laborergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

1) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L, Thrombozytenzahl ≥90×10⁹/L und Hämoglobin ≥90 g/L, ohne Transfusion oder Kolonie-stimulierende Faktortherapie innerhalb von 14 Tagen vor dem Test; 2) Leberfunktion: Albumin ≥28 g/L, Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, AST (oder SGOT), ALT (oder SGPT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤2,5×ULN; für Probanden mit bekanntem Gilbert-Syndrom: TBIL ≤3×ULN und direktes Bilirubin ≤1,5×ULN; bei Vorliegen von Lebermetastasen: ALT und AST ≤5×ULN; bei Vorliegen von Knochenmetastasen: ALP ≤5×ULN; 3) Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >50 ml/min (Kreatinin-Clearance sollte mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden).

11. Alle Toxizitäten von vorheriger Antikrebstherapie müssen sich auf ≤Grad 1 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und stabilen chronischen Zuständen.

12. In der Lage sein, Tabletten zu schlucken (die Tabletten sollten so intakt wie möglich sein und können bei Bedarf gemahlen werden, aber nicht übermäßig).

13. Nicht schwanger oder stillend.

• Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial (wie in Anhang 3 definiert) müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (für Beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) beim Screening haben.
• Eine weibliche Probandin gilt NICHT als kinderwunschfähig, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt: natürliche Amenorrhoe für ≥12 aufeinanderfolgende Monate mit entsprechenden klinischen Merkmalen (z.B. Alter, Vorgeschichte von vasomotorischen Symptomen); oder beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie durchgeführt wurde. Probandinnen mit beidseitiger Tubenligatur müssen jedoch einen Serum-Schwangerschaftstest durchführen.

• Männliche Probanden mit kinderwunschfähigen Partnerinnen und weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial müssen während der Behandlungsperiode und für 90 Tage nach der letzten Dosis CG001419-Tabletten der Verwendung hochwirksamer Kontrazeption oder Enthaltsamkeit zustimmen (detaillierte Kontrazeptionsrichtlinien siehe Anhang 3). Männliche Probanden müssen während der Studienperiode und für 90 Tage nach der letzten Dosis CG001419-Tabletten auch auf Samenspende verzichten.

  14. Der Proband nimmt freiwillig an dieser Studie teil und unterzeichnet die Einwilligungserklärung (ICF), zeigt Verständnis für Zweck, Verfahren, Art, Bedeutung, potenzielle Vorteile und Risiken der Studie und ist bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienanweisungen oder -verfahren einzuhalten.