En fase 1/2-undersøgelse af CG001419-tabletter hos voksne deltagere med lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer med NTRK-genabnormaliteter

1. Alder ≥18 år ved underskrivelse af informeret samtykkeformular, uanset køn.
2. Forventet overlevelsesstid er ≥3 måneder.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftede, ikke-resekable lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, der har fejlet, er intolerante over for eller ikke har tilgængelig standardbehandling.
4. Dosiseskaleringsfase: Mens test for NTRK/TRK-status ikke er obligatorisk, vil indrullering prioriteres til patienter, hvis tumorer har onkogene NTRK/TRK-ændringer. Dosisudvidelses- og indikationsudvidelsesfaser: Indrulleringsberettigelse er afhængig af bekræftelse af onkogene NTRK/TRK-ændringer, som fastslås gennem tumorvæv eller perifert blodtest.

5. Indikationsudvidelsesfasen vil indrullere forsøgspersoner i følgende tre kohorter med respektive indgangskriterier:

   Kohorte 1: Forsøgspersoner med en bekræftet onkogen NTRK-fusion, der ikke tidligere har modtaget behandling med entrectinib, larotrectinib og/eller andre selektive TRK-TKI'er.

   Kohorte 2: Forsøgspersoner med en bekræftet onkogen NTRK-fusion, der har oplevet behandlingsfiasko med entrectinib, larotrectinib og/eller andre selektive TRK-TKI'er.

   Kohorte 3: Forsøgspersoner med bekræftede ikke-fusions NTRK-ændringer, herunder punktmutationer, genamplifikation eller TRK-proteinoverudtryk, og et positivt pan-TRK-immunhistokemisk (IHC) resultat, uanset tidligere TRK-TKI-behandling.

   Bemærkninger:1)NTRK-punktmutationer inkluderer enkeltnukleotidvariationer (SNV'er) og indsættelses-sletninger (InDels). 2)Positiv pan-TRK IHC er defineret som >1% af tumorceller, der farves stærkere end baggrunden (med en intensitet ≥1+).3) NTRK-genamplifikation er defineret som et DNA-kopital ≥4 og et positivt pan-TRK IHC-resultat.TRK-proteinoverudtryk er defineret som ≥2+ pan-TRK IHC-farvning i >5% af tumorceller.4) Overudtryk af TRK-protein er defineret som > 5% tumorceller med pan-TRK-protein immunhistokemisk farvning ≥2+.

6. Skal have mindst én målebar målskade ifølge RECIST v1.1. (For patienter med HCC skal mRECIST v1.1 anvendes; for patienter med primære CNS-tumor eller hjernemetastaser kan RANO-kriterier anvendes.). I dosisfindingsfasen er vurderbare men ikke-målebare læsioner acceptable.
7. Forsøgspersoner med primære CNS-tumor eller hjernemetastaser skal være klinisk stabile i mindst 2 uger efter tidligere behandling, uden behov for kortikosteroider, eller være på en stabil eller faldende dosis på ≤4 mg/dag af dexamethason (eller tilsvarende) i mindst 4 uger. Samtidig administration af profylaktiske, ikke-leverenzyminducerende antiepileptiske lægemidler er tilladt.
8. Den fysiske formstatus (PS) score for American Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG) er ≤ 2.
9. Forsøgspersonen samtykker i at levere enten resultaterne af genetisk testning fra en tumorvævsprøve opnået inden for 1 år efter afslutningen af den tidligere terapi fra et laboratorium, der kan sikre kvalitetsresultater, eller en tumorvævsprøve (arkiv eller frisk biopsi) og/eller perifert blod til NTRK-statusbekræftelse, og er villig til at overveje at gennemgå en tumorbiopsi og/eller levere perifert blod under studiet til vurdering af ændringer i tumor molekylær status, hvis det anses for sikkert og gennemførligt af undersøgeren.
10. Tilstrækkelig organfunktion skal bekræftes af laboratorietestresultater inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, der opfylder alle følgende kriterier:

1)Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L, trombocytantal ≥90×10⁹/L og hemoglobin ≥90 g/L, uden transfusion eller kolonistimulerende faktorbehandling administreret inden for 14 dage før testen; 2)Leverfunktion: albumin ≥28 g/L, totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5 × ULN, AST (eller SGOT), ALT (eller SGPT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN; for forsøgspersoner med kendt Gilberts syndrom: TBIL ≤3 × ULN og direkte bilirubin ≤1,5 × ULN; i nærvær af levermetastaser: ALT og AST ≤5 × ULN; i nærvær af knoglemetastaser: ALP ≤5 × ULN; 3)Nyre funktion: serumkreatinin (Cr) ≤1,5 × ULN eller beregnet kreatininclearance >50 mL/min (kreatininclearance skal beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen).

11. Al toksicitet fra tidligere antikræftbehandling skal være tilbagegået til ≤ Grad 1 ifølge NCI-CTCAE version 5.0, med undtagelse af alopeci og stabile kroniske tilstande.

12. Skal være i stand til at sluge tabletter (tabletterne skal være så komplette som muligt og kan males om nødvendigt, men ikke overdrevent males).

13. Ikke gravid eller ammende.

• Kvindelige forsøgspersoner med barnalder (som defineret i Bilag 3) skal have en negativ serumgraviditetstest (for beta-human choriongonadotropin [β-hCG]) ved screening.
• En kvindelig forsøgsperson anses IKKE for at have barnalder, hvis hun opfylder mindst et af følgende kriterier: naturlig amenorré i ≥ 12 på hinanden følgende måneder med tilsvarende kliniske karakteristika (f.eks. alder, historie for vasomotoriske symptomer); eller har gennemgået bilateral oophorektomi eller hysterektomi. Dog skal forsøgspersoner med bilateral tubal ligation gennemgå en serumgraviditetstest.

• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere med barnalder og kvindelige forsøgspersoner med barnalder skal acceptere at bruge højeffektiv prævention eller praktisere afholdenhed under behandlingsperioden og i 90 dage efter sidste dosis af CG001419-tabletter (detaljeret præventionsvejledning henviser til Bilag 3). Mandlige forsøgspersoner skal også undlade at donere sæd under undersøgelsesperioden og i 90 dage efter sidste dosis af CG001419-tabletter.

  14. Forsøgspersonen deltager frivilligt i dette studie og underskriver den informerede samtykkeformular (ICF), demonstrerer forståelse af studiet formål, procedurer, natur, betydning, potentielle fordele og risici, og er villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieprøver og andre studieinstruktioner eller procedurer.