Fáze 1/2 studie tablet CG001419 u dospělých pacientů s lokálně pokročilými nebo metastazujícími solidními tumory s abnormalitami genu NTRK

1. Věk ≥18 let při podepsání informovaného souhlasu, bez ohledu na pohlaví.
2. Odhadovaná doba přežití je ≥3 měsíce.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzené neresekovatelné lokálně pokročilé nebo metastatické solidní tumory, u kterých selhala, jsou netolerantní nebo není k dispozici standardní terapie.
4. Fáze eskalace dávky: Zatímco testování stavu NTRK/TRK není povinné, priorita zápisu bude přiznána pacientům, jejichž tumory obsahují onkogenní alterace NTRK/TRK. Fáze expanze dávky a expanze indikace: Způsobilost pro zápis je podmíněna potvrzením onkogenních alterací NTRK/TRK, zjištěných testováním nádorové tkáně nebo periferní krve.

5. Fáze expanze indikace zařadí subjekty do následujících tří kohort s příslušnými vstupními kritérii:

   Kohorta 1: Subjekty s potvrzenou onkogenní fúzí NTRK, které předtím nebyly léčeny entrectinibem, larotrectinibem a/nebo jinými selektivními TRK-TKI.

   Kohorta 2: Subjekty s potvrzenou onkogenní fúzí NTRK, u kterých selhala léčba entrectinibem, larotrectinibem a/nebo jinými selektivními TRK-TKI.

   Kohorta 3: Subjekty s potvrzenými nefúzními alteracemi NTRK, včetně bodových mutací, amplifikace genu nebo nadměrné exprese proteinu TRK, a pozitivním výsledkem pan-TRK imunohistochemie (IHC), bez ohledu na předchozí léčbu TRK-TKI.

   Poznámky:1)Bodové mutace NTRK zahrnují varianty jednoho nukleotidu (SNV) a inzerce-delece (InDel). 2)Pozitivní pan-TRK IHC je definována jako >1 % nádorových buněk barvících se intenzivněji než pozadí (s intenzitou ≥1+).3) Amplifikace genu NTRK je definována jako počet kopií DNA ≥4 a pozitivní výsledek pan-TRK IHC. Nadměrná exprese proteinu TRK je definována jako ≥2+ pan-TRK IHC barvení v >5 % nádorových buněk.4) Nadměrná exprese proteinu TRK je definována jako >5 % nádorových buněk s imunohistochemickým barvením pan-TRK proteinu ≥2+.

6. Musí mít alespoň jeden měřitelný cílový lézi podle RECIST v1.1. (U pacientů s HCC by mělo být použito mRECIST v1.1; u pacientů s primárními nádory CNS nebo mozkovými metastázami lze použít kritéria RANO.) Během fáze hledání dávky jsou přijatelné hodnotitelné, ale neměřitelné léze.
7. Subjekty s primárními nádory CNS nebo mozkovými metastázami musí být klinicky stabilní alespoň 2 týdny po předchozí léčbě, bez potřeby kortikosteroidů, nebo musí být na stabilní nebo klesající dávce ≤4 mg/den dexamethasonu (nebo ekvivalentu) alespoň 4 týdny. Současné podávání profylaktických, neindukujících jaterních enzymů antiepileptik je povoleno.
8. Skóre fyzické zdatnosti (PS) Americké východní onkologické kooperativní skupiny (ECOG) je ≤2.
9. Subjekt souhlasí s poskytnutím buď výsledků genetického testování z vzorku nádorové tkáně získaného do 1 roku po ukončení předchozí terapie z laboratoře schopné zajistit kvalitní výsledky, nebo vzorku nádorové tkáně (archivního nebo čerstvé biopsie) a/nebo periferní krve pro potvrzení stavu NTRK, a je ochoten zvážit podstoupení biopsie nádoru a/nebo poskytnutí periferní krve během studie pro posouzení změn molekulárního stavu nádoru, pokud to bude považováno za bezpečné a proveditelné vyšetřovatelem.
10. Dostatečná funkce orgánů musí být potvrzena laboratorními výsledky testů do 7 dnů před první dávkou studijního léku, splňujícími všechna následující kritéria:

1)Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/l, počet trombocytů ≥90×10⁹/l a hemoglobin ≥90 g/l, bez transfuze nebo terapie kolonie-stimulujícím faktorem podané do 14 dnů před testem; 2)Funkce jater: albumin ≥28 g/l, celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5 × ULN, AST (nebo SGOT), ALT (nebo SGPT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤2,5 × ULN; pro subjekty se známým Gilbertovým syndromem: TBIL ≤3 × ULN a přímý bilirubin ≤1,5 × ULN; při přítomnosti jaterních metastáz: ALT a AST ≤5 × ULN; při přítomnosti kostních metastáz: ALP ≤5 × ULN; 3)Funkce ledvin: sérový kreatinin (Cr) ≤1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >50 ml/min (clearance kreatininu by měla být vypočtena pomocí vzorce Cockcroft-Gault).

11. Všechny toxicity z předchozí protinádorové terapie se musí zotavit na ≤ stupeň 1 podle NCI-CTCAE verze 5.0, s výjimkou alopecie a stabilních chronických stavů.

12. Být schopen polykat tablety (tablety by měly být co nejvíce neporušené a mohou být v případě potřeby rozemlety, ale ne nadměrně).

13. Nebýt těhotná nebo kojící.

• Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem (jak je definováno v příloze 3) musí mít při screeningu negativní sérový těhotenský test (pro beta-lidský choriový gonadotropin [β-hCG]).
• Ženský subjekt je považován za NEmající reprodukční potenciál, pokud splňuje alespoň jedno z následujících kritérií: přirozená amenorea po ≥12 po sobě jdoucích měsíců s odpovídajícími klinickými charakteristikami (např. věk, anamnéza vazomotorických příznaků); nebo podstoupila bilaterální ooforektomii nebo hysterektomii. Nicméně subjekty s bilaterální tubární ligací musí podstoupit sérový těhotenský test.

• Mužské subjekty s partnery s reprodukčním potenciálem a ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce nebo praktikováním abstinence během léčebného období a po dobu 90 dnů po poslední dávce tablet CG001419 (podrobné pokyny k antikoncepci viz příloha 3). Mužské subjekty se také musí zdržet darování spermatu během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce tablet CG001419.

  14. Subjekt se dobrovolně účastní této studie a podepisuje informovaný souhlas (ICF), prokazuje pochopení účelu, postupů, povahy, významu, potenciálních přínosů a rizik studie a je ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další pokyny nebo postupy studie.