Badanie fazy 1/2 tabletek CG001419 u dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi z nieprawidłowościami genu NTRK

1. Wiek ≥18 lat w momencie podpisania świadomej zgody, niezależnie od płci.
2. Szacowany czas przeżycia wynosi ≥3 miesiące.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone nieresekcyjne miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy lite, które nie odpowiadają na leczenie, są nietolerancyjne lub nie mają dostępnej standardowej terapii.
4. Faza eskalacji dawki: Chociaż badanie statusu NTRK/TRK nie jest obowiązkowe, pierwszeństwo w rekrutacji będą mieli pacjenci, u których guzy zawierają onkogenne zmiany NTRK/TRK. Faza rozszerzenia dawki i rozszerzenia wskazań: Kwalifikacja do rekrutacji jest uzależniona od potwierdzenia onkogennych zmian NTRK/TRK, ustalonych na podstawie badania tkanki guza lub krwi obwodowej.

5. Faza rozszerzenia wskazań będzie rekrutować uczestników do następujących trzech kohort, z odpowiednimi kryteriami wejścia:

   Kohorta 1: Uczestnicy z potwierdzoną onkogenną fuzją NTRK, którzy nie otrzymali wcześniejszego leczenia entrectynibem, larotrectynibem i/lub innymi selektywnymi TRK-TKI.

   Kohorta 2: Uczestnicy z potwierdzoną onkogenną fuzją NTRK, u których wystąpiła niepowodzenie leczenia entrectynibem, larotrectynibem i/lub innymi selektywnymi TRK-TKI.

   Kohorta 3: Uczestnicy z potwierdzonymi zmianami NTRK innymi niż fuzja, w tym mutacjami punktowymi, amplifikacją genu lub nadekspresją białka TRK, oraz pozytywnym wynikiem pan-TRK immunohistochemii (IHC), niezależnie od wcześniejszego leczenia TRK-TKI.

   Uwagi: 1) Mutacje punktowe NTRK obejmują warianty pojedynczego nukleotydu (SNV) oraz insercje-delecje (InDel). 2) Pozytywny wynik pan-TRK IHC definiuje się jako >1% komórek nowotworowych barwiących się silniej niż tło (z intensywnością ≥1+). 3) Amplifikację genu NTRK definiuje się jako liczbę kopii DNA ≥4 i pozytywny wynik pan-TRK IHC. Nadekspresję białka TRK definiuje się jako barwienie pan-TRK IHC ≥2+ w >5% komórek nowotworowych. 4) Nadekspresję białka TRK definiuje się jako >5% komórek nowotworowych z barwieniem immunohistochemicznym białka pan-TRK ≥2+.

6. Musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę docelową zgodnie z RECIST v1.1. (Dla pacjentów z HCC należy stosować mRECIST v1.1; dla pacjentów z pierwotnymi guzami OUN lub przerzutami do mózgu można stosować kryteria RANO.) Podczas fazy ustalania dawki dopuszczalne są ocenialne, ale niemierzalne zmiany.
7. Uczestnicy z pierwotnymi guzami OUN lub przerzutami do mózgu muszą być klinicznie stabilni przez co najmniej 2 tygodnie po poprzednim leczeniu, bez konieczności stosowania kortykosteroidów, lub być na stabilnej lub zmniejszającej się dawce ≤4 mg/dzień deksametazonu (lub odpowiednika) przez co najmniej 4 tygodnie. Dopuszcza się jednoczesne podawanie profilaktycznych, nieindukujących enzymów wątrobowych leków przeciwpadaczkowych.
8. Wynik stanu sprawności fizycznej (PS) Amerykańskiej Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ECOG) wynosi ≤2.
9. Uczestnik zgadza się dostarczyć wyniki badań genetycznych z próbki tkanki guza pobranej w ciągu 1 roku po zakończeniu poprzedniej terapii z laboratorium zapewniającego jakość wyników, lub próbkę tkanki guza (archiwalną lub świeżą biopsję) i/lub krew obwodową do potwierdzenia statusu NTRK, i jest gotów rozważyć poddanie się biopsji guza i/lub dostarczenie krwi obwodowej podczas badania w celu oceny zmian w molekularnym statusie guza, jeśli badacz uzna to za bezpieczne i wykonalne.
10. Wystarczająca funkcja narządów musi być potwierdzona wynikami badań laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego, spełniając wszystkie następujące kryteria:

1) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10⁹/L, liczba płytek krwi ≥90×10⁹/L i hemoglobina ≥90 g/L, bez przetoczenia lub terapii czynnikiem stymulującym kolonie w ciągu 14 dni przed badaniem; 2) Funkcja wątroby: albumina ≥28 g/L, całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5 × ULN, AST (lub SGOT), ALT (lub SGPT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5 × ULN; dla uczestników ze znanym zespołem Gilberta: TBIL ≤3 × ULN i bilirubina bezpośrednia ≤1,5 × ULN; w obecności przerzutów do wątroby: ALT i AST ≤5 × ULN; w obecności przerzutów do kości: ALP ≤5 × ULN; 3) Funkcja nerek: kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5 × ULN lub obliczony klirens kreatyniny >50 ml/min (klirens kreatyniny należy obliczyć za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta).

11. Wszystkie toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej muszą ustąpić do ≤ stopnia 1 według NCI-CTCAE wersja 5.0, z wyjątkiem łysienia i stabilnych stanów przewlekłych.

12. Zdolność do połykania tabletek (tabletki powinny być jak najbardziej kompletne i mogą być w razie potrzeby zmielone, ale nie nadmiernie).

13. Nie w ciąży i nie karmiąca piersią.

• Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane w Załączniku 3) muszą mieć negatywny test ciążowy z surowicy (na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową [β-hCG]) podczas badania przesiewowego.
• Kobieta jest uznawana za NIE będącą w wieku rozrodczym, jeśli spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: naturalny brak miesiączki przez ≥12 kolejnych miesięcy z odpowiednimi cechami klinicznymi (np. wiek, historia objawów naczynioruchowych); lub przeszła obustronną owariektomię lub histerektomię. Jednak uczestniczki z podwiązaniem jajowodów muszą przejść test ciążowy z surowicy.

• Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji lub praktykowanie abstynencji podczas leczenia i przez 90 dni po ostatniej dawce tabletek CG001419 (szczegółowe wytyczne antykoncepcyjne odnoszą się do Załącznika 3). Mężczyźni muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia podczas badania i przez 90 dni po ostatniej dawce tabletek CG001419.

  14. Uczestnik dobrowolnie bierze udział w tym badaniu i podpisuje świadomą zgodę (ICF), wykazując zrozumienie celu, procedur, charakteru, znaczenia, potencjalnych korzyści i ryzyk badania, oraz jest gotów i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych instrukcji lub procedur badania.