En fas 1/2-studie av CG001419-tabletter hos vuxna patienter med lokalt avancerade eller metastaserade solida tumörer som bär på NTRK-genabnormaliteter

1. Ålder ≥18 år vid undertecknande av informerat samtyckesformulär, oavsett kön.
2. Uppskattad överlevnadstid ≥3 månader.
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftade icke-resekerbara lokalt avancerade eller metastaserade solida tumörer som har misslyckats med, är intoleranta mot eller saknar tillgänglig standardbehandling.
4. Dosupptrappningsfas: Även om testning för NTRK/TRK-status inte är obligatorisk, kommer patienter vars tumörer har onkogena NTRK/TRK-förändringar att ges företräde vid rekrytering. Dosutvidgnings- och indikationsutvidgningsfaser: Rekryteringsberättigande är beroende av bekräftelse av onkogena NTRK/TRK-förändringar, som fastställs genom tumörvävnads- eller perifert blodtest.

5. Indikationsutvidgningsfasen kommer att rekrytera deltagare till följande tre kohorter, med respektive inträdeskriterier:

   Kohort 1: Deltagare med bekräftad onkogen NTRK-fusion som inte tidigare har behandlats med entrectinib, larotrectinib och/eller andra selektiva TRK-TKIs.

   Kohort 2: Deltagare med bekräftad onkogen NTRK-fusion som har upplevt behandlingsmisslyckande med entrectinib, larotrectinib och/eller andra selektiva TRK-TKIs.

   Kohort 3: Deltagare med bekräftade icke-fusions NTRK-förändringar, inklusive punktmutationer, genamplifikation eller TRK-proteinöveruttryck, och ett positivt pan-TRK-immunhistokemi (IHC) resultat, oavsett tidigare TRK-TKI-behandling.

   Noteringar:1)NTRK-punktmutationer inkluderar enstaka nukleotidvarianter (SNV) och insättnings-borttagningsvarianter (InDels). 2)Positiv pan-TRK IHC definieras som >1 % av tumörceller som färgas starkare än bakgrunden (med en intensitet ≥1+). 3)NTRK-genamplifikation definieras som ett DNA-kopienummer ≥4 och ett positivt pan-TRK IHC-resultat. TRK-proteinöveruttryck definieras som ≥2+ pan-TRK IHC-färgning i >5 % av tumörcellerna. 4)Överuttryck av TRK-protein definieras som >5 % tumörceller med pan-TRK-protein immunhistokemisk färgning ≥2+.

6. Måste ha minst en mätbar mållesion enligt RECIST v1.1. (För patienter med HCC bör mRECIST v1.1 användas; för patienter med primära CNS-tumörer eller hjärnmetastaser kan RANO-kriterier användas.). Under dosbestämningsfasen är utvärderbara men icke-mätbara lesioner acceptabla.
7. Deltagare med primära CNS-tumörer eller hjärnmetastaser måste vara kliniskt stabila i minst 2 veckor efter tidigare behandling, utan behov av kortikosteroider, eller vara på en stabil eller minskande dos av ≤4 mg/dag dexametason (eller motsvarande) i minst 4 veckor. Samtidig administrering av profylaktiska, icke-leverenzyminducerande antiepileptiska läkemedel är tillåten.
8. Den fysiska statuspoängen (PS) för American Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG) är ≤2.
9. Deltagaren samtycker till att antingen tillhandahålla resultaten av genetisk testning från ett tumörvävnadsprov som erhållits inom 1 år efter slutförandet av tidigare behandling från ett laboratorium som kan säkerställa kvalitetsresultat, eller ett tumörvävnadsprov (arkiv eller färsk biopsi) och/eller perifert blod för NTRK-statusbekräftelse, och är villig att överväga att genomgå en tumörbiopsi och/eller tillhandahålla perifert blod under studien för bedömning av förändringar i tumörens molekylära status, om det anses säkert och genomförbart av huvudansvarig forskare.
10. Tillräcklig organfunktion måste bekräftas av laboratorietestresultat inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet, som uppfyller alla följande kriterier:

1)Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L, trombocytantal ≥90×10⁹/L och hemoglobin ≥90 g/L, utan transfusion eller kolonistimulerande faktorbehandling administrerad inom 14 dagar före testet; 2)Leverfunktion: albumin ≥28 g/L, totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, AST (eller SGOT), ALT (eller SGPT) och alkalisk fosfatas (ALP) ≤2,5×ULN; för deltagare med känd Gilberts syndrom: TBIL ≤3×ULN och direkt bilirubin ≤1,5×ULN; i närvaro av levermetastaser: ALT och AST ≤5×ULN; i närvaro av benmetastaser: ALP ≤5×ULN; 3)Njurfunktion: serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller beräknad kreatininclearance >50 mL/min (kreatininclearance bör beräknas med Cockcroft-Gault-formeln).

11. Alla toxiciteter från tidigare antikancerbehandling måste ha återhämtat sig till ≤grad 1 enligt NCI-CTCAE version 5.0, med undantag av håravfall och stabila kroniska tillstånd.

12. Kunna svälja tabletter (tabletterna bör vara så hela som möjligt och kan vid behov malas, men inte överdrivet malas).

13. Inte gravid eller ammande.

• Kvinnliga deltagare i fertil ålder (som definieras i bilaga 3) måste ha ett negativt serumgraviditetstest (för beta-human chorionic gonadotropin [β-hCG]) vid screening.
• En kvinnlig deltagare anses INTE vara i fertil ålder om hon uppfyller minst ett av följande kriterier: naturlig amenorré i ≥12 på varandra följande månader med motsvarande kliniska egenskaper (t.ex. ålder, historia av vasomotoriska symptom); eller har genomgått bilateral ooforektomi eller hysterektomi. Deltagare med bilateral tubligatur måste dock genomgå ett serumgraviditetstest.

• Manliga deltagare med kvinnliga partners i fertil ålder och kvinnliga deltagare i fertil ålder måste samtycka till att använda mycket effektiv preventivmedel eller praktisera avhållsamhet under behandlingsperioden och i 90 dagar efter sista dosen av CG001419-tabletter (detaljerad preventivmedelsvägledning hänvisar till bilaga 3). Manliga deltagare måste också avstå från att donera spermier under studieperioden och i 90 dagar efter sista dosen av CG001419-tabletter.

  14. Deltagaren deltar frivilligt i denna studie och undertecknar informerat samtyckesformulär (ICF), visar förståelse för studiens syfte, procedurer, natur, betydelse, potentiella fördelar och risker, och är villig och kapabel att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieinstruktioner eller procedurer.