CG001419-tablettien vaiheen 1/2 tutkimus aikuisilla potilailla, joilla on paikallisesti edenneet tai etäpesäkkeiset kiinteät kasvaimet, joissa on NTRK-geenin poikkeavuuksia

1. Ikä ≥18 vuotta informoidun suostumuksen allekirjoitushetkellä, sukupuolesta riippumatta.
2. Arvioitu elinaika on ≥3 kuukautta.
3. Histologisesti tai sytologisesti varmistetut leikkaamattomat paikallisesti edistyneet tai etäpesäkkeiset kiinteät syöpäkasvaimet, jotka ovat epäonnistuneet hoitoissa, ovat hoitojen sietämättömiä tai joille ei ole saatavilla standarditerapiaa.
4. Annoksen korotusvaihe: Vaikka NTRK/TRK-tilan testaaminen ei ole pakollista, rekrytointietusijaa annetaan potilaille, joiden kasvaimissa on onkogeenisiä NTRK/TRK-muutoksia. Annoksen laajennus- ja indikaation laajennusvaiheet: Rekrytointikelpoisuus on riippuvainen onkogeenisten NTRK/TRK-muutosten vahvistamisesta kasvainkudoksen tai perifeerisen veren testauksen kautta.

5. Indikaation laajennusvaiheessa rekrytoidaan osallistujia seuraaviin kolmeen kohorttiin, joilla on omat pääsykriteerinsä:

   Kohortti 1: Osallistujat, joilla on vahvistettu onkogeeninen NTRK-fuusio, eivätkä ole aiemmin saaneet entrektiniibi-, larotrektiniibi- ja/tai muita selektiivisiä TRK-TKI-hoitoja.

   Kohortti 2: Osallistujat, joilla on vahvistettu onkogeeninen NTRK-fuusio ja jotka ovat kokeneet entrektiniibi-, larotrektiniibi- ja/tai muiden selektiivisten TRK-TKI-hoitojen epäonnistumisen.

   Kohortti 3: Osallistujat, joilla on vahvistetut ei-fuusion NTRK-muutokset, mukaan lukien pistemutaatiot, geenin amplifikaatio tai TRK-proteiinin yli-ilmentymä, sekä positiivinen pan-TRK immunohistokemiallinen (IHC) tulos, riippumatta aiemmista TRK-TKI-hoidoista.

   Huomautukset: 1) NTRK-pistemutaatiot sisältävät yksittäisiä nukleotidimuunnelmia (SNV) ja inserio-deletioita (InDel). 2) Positiivinen pan-TRK IHC määritellään >1 %:n kasvainsolujen värjäytymisenä voimakkaammin kuin tausta (intensiteetti ≥1+). 3) NTRK-geenin amplifikaatio määritellään DNA-kopioluvuksi ≥4 ja positiiviseksi pan-TRK IHC-tulokseksi. TRK-proteiinin yli-ilmentymä määritellään ≥2+ pan-TRK IHC-värjäytyksenä >5 %:ssa kasvainsoluista. 4) TRK-proteiinin yli-ilmentymä määritellään >5 %:n kasvainsoluista, joissa on pan-TRK-proteiinin immunohistokemiallinen värjäys ≥2+.

6. On oltava vähintään yksi mitattava kohde-evaluointiin kelpaava pesäke RECIST v1.1:n mukaan. (Maksasyöpäpotilailla tulisi käyttää mRECIST v1.1:ä; primaaristen keskushermoston kasvainten tai aivometastaasien potilailla voidaan käyttää RANO-kriteerejä.) Annoksen määritysvaiheessa arvioitavat mutta ei-mitattavat pesäkkeet ovat hyväksyttäviä.
7. Osallistujilla, joilla on primaarisia keskushermoston kasvaimia tai aivometastaaseja, on oltava kliinisesti vakaa tila vähintään 2 viikkoa aiemman hoidon jälkeen ilman kortikosteroidien tarvetta tai oltava vakaalla tai laskevalla ≤4 mg/pv deksametason (tai vastaavan) annoksella vähintään 4 viikkoa. Profilaktisten, ei-maksan entsyymi-indusoivien epilepsialääkkeiden samanaikainen käyttö on sallittua.
8. American Eastern Cancer Cooperative Groupin (ECOG) fyysisen kunnon tilan (PS) pisteet ovat ≤2.
9. Osallistuja suostuu joko toimittamaan geneettisen testauksen tulokset kasvainkudosnäytteestä, joka on saatu 1 vuoden kuluessa edellisen hoidon päättymisestä laboratoriosta, joka voi taata laadukkaat tulokset, tai kasvainkudosnäytteen (arkistoitu tai tuore biopsia) ja/tai perifeerisen veren NTRK-tilan vahvistamiseksi, ja on valmis harkitsemaan kasvainbiopsian suorittamista ja/tai perifeerisen veren antamista tutkimuksen aikana kasvaimen molekyylitilan muutosten arvioimiseksi, mikäli tutkija pitää sitä turvallisena ja toteuttamiskelpoisena.
10. Riittävä elinjärjestelmien toiminta on vahvistettava laboratoriotestituloksilla 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, täyttäen kaikki seuraavat kriteerit:

1) Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5×10⁹/l, verihiutaleiden määrä ≥90×10⁹/l ja hemoglobiini ≥90 g/l ilman verensiirtoa tai koloniastimuloivaa tekijähoitoa 14 päivän kuluessa ennen testiä; 2) Maksan toiminta: albumiini ≥28 g/l, kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5×yläraja (ULN), AST (tai SGOT), ALT (tai SGPT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤2,5×ULN; potilaille, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä: TBIL ≤3×ULN ja suora bilirubiini ≤1,5×ULN; maksan metastaasien läsnä ollessa: ALT ja AST ≤5×ULN; luun metastaasien läsnä ollessa: ALP ≤5×ULN; 3) Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini (Cr) ≤1,5×ULN tai laskettu kreatiniinin puhdistus >50 ml/min (kreatiniinin puhdistus tulisi laskea Cockcroft-Gaultin kaavalla).

11. Kaikkien aiemman syöpähoidon myrkytysten on palaututtava tasolle ≤1 NCI-CTCAE version 5.0 mukaan, lukuun ottamatta kaljuuntumista ja vakaita kroonisia tiloja.

12. Kyky niellä tabletteja (tabletit tulisi olla mahdollisimman ehjiä, ja ne voidaan tarvittaessa jauhaa, mutta ei liikaa).

13. Ei raskaana eikä imetä.

• Syntyvyysikäisten naispotilaiden (määritelty liitteessä 3) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti (beeta-inhimilliselle korialgonadotropiinille [β-hCG]) seulonnassa.
• Naispotilasta pidetään ei-syntyvyysikäisenä, jos hän täyttää vähintään yhden seuraavista kriteereistä: luonnollinen amenorrea ≥12 peräkkäistä kuukautta vastaavine kliinisine ominaisuuksineen (esim. ikä, vasomotoristen oireiden historia); tai on käynyt läpi molempiin suuntiin tehdyn ooforektomian tai hysterektomian. Kuitenkin potilaiden, joilla on tehty molempiin suuntiin tehty munatorvien side, on suoritettava seerumin raskaustesti.

• Miespotilailla, joilla on syntyvyysikäisiä naiskumppaneita, ja syntyvyysikäisillä naispotilailla on oltava suostumus käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä tai noudattaa seksuaalista pidättyvyyttä hoidon aikana ja 90 päivän ajan viimeisen CG001419-tabletin annoksen jälkeen (yksityiskohtainen ehkäisyohje viittaa liitteeseen 3). Miespotilaiden on myös pidättäydyttävä siemenveden luovuttamisesta tutkimusjakson aikana ja 90 päivän ajan viimeisen CG001419-tabletin annoksen jälkeen.

  14. Osallistuja osallistuu vapaaehtoisesti tähän tutkimukseen ja allekirjoittaa informoidun suostumuksen lomakkeen (ICF), osoittaen ymmärtävänsä tutkimuksen tarkoituksen, menettelyt, luonteen, merkityksen, mahdolliset hyödyt ja riskit, ja on halukas ja kykenevä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotestejä ja muita tutkimusohjeita tai -menettelyjä.