A CG001419 tabletták I/II. fázisú vizsgálata lokálisan előrehaladott vagy metastatikus, NTRK génabnormalitást mutató szilárd daganatokkal rendelkező felnőtt személyekben

1. A tájékoztatott beleegyező nyilatkozat aláírásakor a beteg életkora ≥18 év, függetlenül a nemtől.
2. A várható élettartam ≥3 hónap.
3. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, nem műthető, lokálisan előrehaladott vagy metastatikus szolid tumorok, amelyeknél a szokásos kezelés nem hatásos, nem tűrhető, vagy nincs elérhető szabványos terápia.
4. Dózis-emelési fázis: Bár az NTRK/TRK állapot vizsgálata nem kötelező, azon betegek kapnak elsőbbséget a bevonásnál, akiknél a tumor onkogén NTRK/TRK változást mutat. Dózis-bővítési és Indikáció-bővítési fázisok: A bevonás feltétele az onkogén NTRK/TRK változások megerősítése, amelyet tumor szöveti vagy perifériás vérvizsgálattal állapítanak meg.

5. Az Indikáció-bővítési fázis a következő három kohorszba von be résztvevőket, a megfelelő belépési kritériumokkal:

   Kohorsz 1: Azon résztvevők, akiknél onkogén NTRK fúzió van megerősítve, és akik korábban nem kaptak entrectinib, larotrectinib és/vagy más szelektív TRK-TKI kezelést.

   Kohorsz 2: Azon résztvevők, akiknél onkogén NTRK fúzió van megerősítve, és akiknél az entrectinib, larotrectinib és/vagy más szelektív TRK-TKI kezelés sikertelen volt.

   Kohorsz 3: Azon résztvevők, akiknél nem fúziós NTRK változások vannak megerősítve, beleértve pontmutációkat, génerősítést vagy TRK fehérje túltermelést, és pozitív pan-TRK immunhisztokémiai (IHC) eredményt mutatnak, függetlenül a korábbi TRK-TKI kezeléstől.

   Megjegyzések: 1) Az NTRK pontmutációk közé tartoznak az egyes nukleotid variánsok (SNV-k) és beillesztés-törlés mutációk (InDelek). 2) Pozitív pan-TRK IHC eredményt jelent, ha >1% a tumorsejtek erősebben festődnek, mint a háttér (intenzitás ≥1+). 3) Az NTRK génerősítés akkor definiált, ha a DNS másolatszám ≥4 és pozitív pan-TRK IHC eredmény van. A TRK fehérje túltermelés akkor definiált, ha ≥2+ pan-TRK IHC festődés >5% tumorsejtekben. 4) A TRK fehérje túltermelés definíciója: >5% tumorsejt pan-TRK fehérje immunhisztokémiai festődéssel ≥2+.

6. Legalább egy mérhető célágyasnak kell lennie a RECIST v1.1 szerint. (Májsejtes karcinómás (HCC) betegeknél az mRECIST v1.1-et kell alkalmazni; primer központi idegrendszeri (CNS) daganatos vagy agyi áttétes betegeknél a RANO kritériumok használhatók.) A Dózis-meghatározási fázisban elfogadhatók értékelhető, de nem mérhető ágyasok.
7. A primer CNS daganatos vagy agyi áttétes résztvevőknek klinikailag stabilnak kell lenniük legalább 2 héttel a korábbi kezelés után, szteroidokra nincs szükség, vagy stabil vagy csökkenő dózisú ≤4 mg/nap dexamethasonon (vagy ekvivalensen) kell lenniük legalább 4 hétig. Megengedett a profilaktikus, nem májenzym-indukáló antiepileptikumok egyidejű alkalmazása.
8. Az Amerikai Keleti Rákkutató Együttműködési Csoport (ECOG) fizikai állapot (PS) pontszáma ≤2.
9. A résztvevő beleegyezik, hogy a korábbi kezelés befejezését követő 1 éven belül vett tumor szöveti mintából származó genetikai vizsgálati eredményeket szolgáltat egy minőségi eredményeket biztosító laboratóriumból, vagy tumor szöveti mintát (archív vagy friss biopszia) és/vagy perifériás vért az NTRK állapot megerősítésére, és ha a Vizsgálóvezető szerint biztonságos és megvalósítható, hajlandó megfontolni tumor biopszia elvégzését és/vagy perifériás vér beadását a vizsgálat során a tumor molekuláris állapot változásainak értékelésére.
10. Adekvát szervfunkciót kell megerősíteni laboratóriumi vizsgálati eredményekkel a vizsgálati gyógyszer első adása előtt 7 napon belül, amelyek megfelelnek az összes következő kritériumnak:

1) Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1,5×10⁹/L, thrombocyta szám ≥90×10⁹/L és hemoglobin ≥90 g/L, transzfúzió vagy kolónia-stimuláló faktor terápia nélkül a vizsgálat előtt 14 napon belül; 2) Májfunkció: albumin ≥28 g/L, teljes bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, AST (vagy SGOT), ALT (vagy SGPT) és alkális foszfatáz (ALP) ≤2,5×ULN; Gilbert-szindrómás ismert résztvevőknél: TBIL ≤3×ULN és direkt bilirubin ≤1,5×ULN; májáttétek jelenlétében: ALT és AST ≤5×ULN; csontáttétek jelenlétében: ALP ≤5×ULN; 3) Vesefunkció: szérum kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN vagy számított kreatinin clearance >50 mL/perc (a kreatinin clearance-t a Cockcroft-Gault formulával kell számolni).

11. A korábbi rákkal szembeni terápia összes toxicitásának vissza kell állnia ≤1-es fokozatúra az NCI-CTCAE 5.0 verzió szerint, a hajhullás és stabil krónikus állapotok kivételével.

12. Képesnek kell lenni tabletták lenyelésére (a tablettákat a lehető legteljesebb formában kell lenyelni, szükség esetén őrölhető, de nem túlzottan aprítva).

13. Nem terhes és nem szoptat.

• A gyermekvállalásra képes női résztvevőknek (a 3. Függelék szerint definiálva) negatív szérum terhességi tesztet (béta-emberi choriongonadotropin [β-hCG]) kell mutatniuk a szűrés során.
• Egy női résztvevőt NEM tekintünk gyermekvállalásra képesnek, ha legalább egyet teljesít a következő kritériumok közül: természetes amenorrhea ≥12 egymást követő hónapig a megfelelő klinikai jellemzőkkel (pl. életkor, vazomotor tünetek története); vagy átesett kétoldali petefészekeltávolításon, vagy méheltávolításon. Azonban a kétoldali petevezeték-ligációval rendelkező résztvevőknek szérum terhességi tesztet kell végezniük.

• A gyermekvállalásra képes női partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek és a gyermekvállalásra képes női résztvevőknek meg kell állapodniuk a hatékony fogamzásgátlás használatában vagy az absztinenciában a kezelési időszakban és a CG001419 tabletták utolsó adása utáni 90 napban (részletes fogamzásgátlási útmutatás lásd a 3. Függelékben). A férfi résztvevőknek szintén tartózkodniuk kell a spermadonációtól a vizsgálati időszakban és a CG001419 tabletták utolsó adása utáni 90 napban.

  14. A résztvevő önkéntesen vesz részt ebben a vizsgálatban és aláírja a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot (ICF), megértve a vizsgálat célját, eljárásait, jellegét, jelentőségét, potenciális előnyeit és kockázatait, és hajlandó és képes betartani a tervezett látogatásokat, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati utasításokat vagy eljárásokat.