Uno studio di Fase 1/2 delle compresse di CG001419 in soggetti adulti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici portatori di anomalie del gene NTRK

1. Età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato, indipendentemente dal genere.
2. Tempo di sopravvivenza stimato ≥3 mesi.
3. Tumori solidi localmente avanzati non resecabili o metastatici confermati istologicamente o citologicamente, che hanno fallito, sono intolleranti o non hanno terapia standard disponibile.
4. Fase di Escalazione di Dose: Sebbene il test per lo stato NTRK/TRK non sia obbligatorio, la priorità di arruolamento sarà accordata ai pazienti i cui tumori presentano alterazioni oncogeniche di NTRK/TRK. Fasi di Espansione di Dose e Espansione di Indicazione: L'idoneità all'arruolamento è subordinata alla conferma di alterazioni oncogeniche di NTRK/TRK, accertate tramite test su tessuto tumorale o sangue periferico.

5. La Fase di Espansione di Indicazione arruolerà soggetti nei seguenti tre coorti, con rispettivi criteri di ingresso:

   Cohort 1: Soggetti con fusione oncogenica NTRK confermata che non hanno ricevuto trattamento precedente con entrectinib, larotrectinib e/o altri TRK-TKI selettivi.

   Cohort 2: Soggetti con fusione oncogenica NTRK confermata che hanno sperimentato fallimento del trattamento con entrectinib, larotrectinib e/o altri TRK-TKI selettivi.

   Cohort 3: Soggetti con alterazioni NTRK non fusione confermate, inclusi mutazioni puntiformi, amplificazione genica o sovraespressione della proteina TRK, e un risultato positivo all'immunoistochimica (IHC) pan-TRK, indipendentemente dal precedente trattamento con TRK-TKI.

   Note:1) Le mutazioni puntiformi NTRK includono Varianti a Singolo Nucleotide (SNV) e Inserzioni-Delezioni (InDel). 2) L'IHC pan-TRK positivo è definito come >1% delle cellule tumorali che si colorano più intensamente dello sfondo (con intensità ≥1+).3) L'amplificazione del gene NTRK è definita come un numero di copie del DNA ≥4 e un risultato IHC pan-TRK positivo. La sovraespressione della proteina TRK è definita come colorazione IHC pan-TRK ≥2+ in >5% delle cellule tumorali.4) La sovraespressione della proteina TRK è definita come >5% di cellule tumorali con colorazione immunoistochimica della proteina pan-TRK ≥2+.

6. Deve avere almeno una lesione bersaglio misurabile secondo RECIST v1.1. (Per pazienti con HCC, dovrebbe essere utilizzato mRECIST v1.1; per pazienti con tumori primari del SNC o metastasi cerebrali, possono essere utilizzati i criteri RANO). Durante la Fase di Determinazione della Dose, lesioni valutabili ma non misurabili sono accettabili.
7. I soggetti con tumori primari del SNC o metastasi cerebrali devono essere clinicamente stabili per almeno 2 settimane dopo il trattamento precedente, senza necessità di corticosteroidi, o essere in terapia con una dose stabile o decrescente di ≤4 mg/giorno di desametasone (o equivalente) per almeno 4 settimane. È permessa la somministrazione concomitante di farmaci antiepilettici non induttori di enzimi epatici a scopo profilattico.
8. Il punteggio dello stato di forma fisica (PS) del Gruppo Cooperativo di Oncologia dell'Est Americano (ECOG) è ≤2.
9. Il soggetto accetta di fornire i risultati del test genetico da un campione di tessuto tumorale ottenuto entro 1 anno dal completamento della terapia precedente da un laboratorio in grado di garantire risultati di qualità, o un campione di tessuto tumorale (archivio o biopsia fresca) e/o sangue periferico per la conferma dello stato NTRK, ed è disposto a considerare di sottoporsi a una biopsia tumorale e/o fornire sangue periferico durante lo studio per la valutazione delle variazioni dello stato molecolare tumorale, se ritenuto sicuro e fattibile dallo Sperimentatore.
10. Una funzione d'organo adeguata deve essere confermata dai risultati di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, soddisfacendo tutti i seguenti criteri:

1) Conta Assoluta di Neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L, conta piastrinica ≥90×10⁹/L ed emoglobina ≥90 g/L, senza trasfusione o terapia con fattori stimolanti le colonie somministrata entro 14 giorni prima del test; 2) Funzione epatica: albumina ≥28 g/L, bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 × ULN, AST (o SGOT), ALT (o SGPT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5 × ULN; per soggetti con sindrome di Gilbert nota, TBIL ≤3 × ULN e bilirubina diretta ≤1,5 × ULN; in presenza di metastasi epatiche: ALT e AST ≤5 × ULN; in presenza di metastasi ossee: ALP ≤5 × ULN; 3) Funzione renale: creatinina sierica (Cr) ≤1,5 × ULN o clearance della creatinina calcolata >50 mL/min (la clearance della creatinina dovrebbe essere calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).

11. Tutte le tossicità della precedente terapia antitumorale devono essere recuperate a ≤ Grado 1 secondo la versione 5.0 di NCI-CTCAE, ad eccezione di alopecia e condizioni croniche stabili.

12. Essere in grado di deglutire compresse (le compresse dovrebbero essere il più integre possibile, e possono essere macinate se necessario, ma non eccessivamente).

13. Non in gravidanza o allattamento.

• Le soggette di sesso femminile in età fertile (come definito nell'Appendice 3) devono avere un test di gravidanza sierico negativo (per beta-gonadotropina corionica umana [β-hCG]) allo screening.
• Una soggetta di sesso femminile è considerata NON in età fertile se soddisfa almeno uno dei seguenti criteri: amenorrea naturale per ≥12 mesi consecutivi con corrispondenti caratteristiche cliniche (es. età, storia di sintomi vasomotori); o ha subito ovariectomia bilaterale, o isterectomia. Tuttavia, le soggette con legatura delle tube bilaterale devono sottoporsi a un test di gravidanza sierico.

• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile e le soggette di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace o praticare l'astinenza durante il periodo di trattamento e per 90 giorni dopo l'ultima dose di compresse CG001419 (dettagliata guida contraccettiva si riferisce all'Appendice 3). I soggetti di sesso maschile devono anche astenersi dalla donazione di sperma durante il periodo di studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di compresse CG001419.

  14. Il soggetto partecipa volontariamente a questo studio e firma il modulo di consenso informato (ICF), dimostrando comprensione dello scopo, delle procedure, della natura, del significato, dei potenziali benefici e rischi dello studio, ed è disposto e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre istruzioni o procedure dello studio.